基于骨肉不相亲理论探讨低频脉冲电磁场联合腰背肌训练对糖尿病性骨质疏松患者IL-6及TNF-α的影响*

胡咏新,孙 利,曹 雯，范尧夫,胡 欣

南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌病科(南京210028)

随着经济社会的发展及人口老龄化，糖尿病与骨质疏松症已逐渐成为危害人类健康的重要疾病，两者常伴发出现，且相互影响，互为恶化。众所周知，糖尿病患者骨质量下降，骨折风险明显升高，其原因可能与胰岛素缺乏、炎症、氧化应激以及微血管病变等因素相关。探索其可能的发病机制，以更好实现疾病的精准治疗，是我们目前亟需解决的关键问题。本文通过对我院内分泌科糖尿病合并骨质疏松患者炎症因子及骨代谢标记物的分析，进一步探讨糖尿病性骨质疏松的发病机制，同时结合《难经》骨痿“骨肉不相亲”理论，对合并骨质疏松的患者给予低频脉冲电磁场(Pulsed electromagnetic fields，PEMFs)联合腰背肌训练，评价其对中医症候积分及炎症因子白介素-6(Interleukin 6，IL-6)和肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor α，TNF-α)的影响，以寻求疾病的最佳治疗手段，改善患者预后。

资料和方法

1 一般资料 研究对象来自2018年1月至2018年7月在南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科住院的2型糖尿病合并骨质疏松的患者64例，年龄52～77岁，平均(65.59±5.98)岁，包括男性20例，女性44例。纳入标准：糖尿病诊断基于1997年ADA诊断标准[1]，中医辨证属脾肾亏虚者；骨质疏松的诊断采用WHO1994年制定标准[2]，T<-2.5或2.5

2 治疗方法 所有患者均继续沿用既往糖尿病用药，控制血糖在大致正常范围，空腹波动于6～7 mmol/L，餐后2 h波动于7～10 mmol/L，为减少降糖药物对骨代谢的负面影响，除外应用噻唑烷二酮类药物的患者。将患者随机分为两组，包括联合组(PEMFs联合腰背肌锻炼)和对照组，每组32例。

2.1 对照组：基础治疗选方左归丸(60 g/瓶)，9 g，2次/d，共30 d。

2.2 联合组：在左归丸口服基础上，给予XT-2000B PEMFs治疗，选择磁脉冲频率为2-32HZ，1次/d，30 min/d，同时，这些患者由专业运动康复医师制定腰背肌训练方式，飞鸟式及拱桥式，每次20 min，每周5 d，30 d为1个疗程，共1个疗程。对照组除基础治疗外，不再增加其他治疗。

3 疗效评价标准 所有患者入院次日空腹8-12 h后采静脉血10 ml，测定IL-6、TNF-α及骨转化标记物：骨钙素(BGP)、甲状旁腺素(Parathyroid hormone，PTH)、1型前胶原N端肽(Procollagen type 1

N-terminal peptide，P1NP)、β胶原特殊序列(βcross-linked C-telopeptide of type 1 collagen， β-CTX)、25羟维生素D(25-hydroxy vitamin D，25OHD)，骨标记物由化学发光法测定， IL-6及TNF-α由ELISA方法测定。骨密度测定由专业技师采用GE双能X线骨密度仪测定患者腰椎L1-4及左髋部骨密度。比较两组治疗前后IL-6及TNF-α水平及中医证候积分变化。

结 果

1 联合组和对照组患者基线数据比较 将两组患者基线数据纳入比较，并未发现有统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 联合组和对照组基线数据比较

2 联合组和对照组治疗前后中医证候积分比较 联合组腰背疼痛、下肢抽筋、步履艰治疗前后有统计学差异(P<0.05或0.01)，腰背疼痛及步履艰难组间比较同样有统计学意义，见表2。

表2 联合组及对照组治疗前后中医证候积分的比较(分)

3 联合组和对照组中医治疗有效率的比较 联合组治疗后中医症状改善，治疗总有效率优于对照组，组间比较有明显统计学差异(P<0.01)，见表3。

表3 联合组及对照组治疗有效率的比较[例(%)]

4 联合组和对照组治疗前后IL-6及TNF-α比较 联合组治疗后IL-6及TNF-α均较前下降，治疗前后及组间比较均有明显统计学差异(P<0.05)，见表4。

表4 两组治疗前后IL-6和TNF-α的比较(pg/ml)

讨 论

随着经济发展与人口老龄化，2型糖尿病和骨质疏松的发病率都在急剧上升，目前普遍认为骨质疏松是糖尿病的并发症，又称“糖尿病性骨脆性”[3]。2型糖尿病是引起骨骼损伤以及骨脆性增加的独立危险因素。传统的双能X线骨密度检测与世界卫生组织(WHO)推荐的简易骨折风险评估工具(FRAX)，都在一定程度上低估了糖尿病患者的骨折风险，值得临床关注和重视。其隶属中医”骨痿”的范畴，正如《素问·逆调论篇》所云：“……肾气热则腰脊不举……水不胜火，骨枯而髓虚，足不任身。”历代医家认为本病虽病位在骨，但病因归属肾精不足，骨骼失养，骨脆性增加，辨证以肾精亏虚为主，临证处方多从补肾填精入手，但临床疗效欠佳。2型糖尿病对骨组织危害的精确机制仍不清楚，研究表明在骨微结构上可表现为骨小梁数量及体积分数减少，分离度增加；皮质骨密度降低、孔洞增加，骨内血管退变；骨细胞及网络结构功能异常等。文献报道可能与高血糖，炎症状态，氧化应激，晚期糖基化终末产物，高同型半胱氨酸血症、胰岛素缺乏等因素具有相关性[4]。

本研究结果显示：糖尿病合并骨质疏松的患者更易表现为腰背疼痛、腰膝酸软及步履艰难，这也同样符合骨痿脾肾亏虚的临床证型，糖尿病属中医消渴范畴，阴虚热盛是其主要病机，病久脾肾亏虚，阴津耗伤，不能濡养四肢关节，骨骼肌肉失养，可见口舌干燥，消瘦、下肢乏力、肌肉瘦削等症状。而脾主肉，肾主骨，脾肾阴精不足，骨骼失养，骨髓失充，支撑无力，同样可导致腰背酸痛，步履蹒跚，临床常见患者身高变矮，脊柱后突，活动受限等也多因于此，同样给我们也提供了新的诊疗思路。在实验室检查方面，既往研究显示糖尿病合并骨质疏松患者的炎症因子明显高于不合并骨质疏松的患者，提示炎症因子在糖尿病导致的骨质疏松发病中有着重要作用[5]。胰岛素抵抗可能是炎症因子参与糖尿病性骨脆性发生发展过程中的一条重要途径。另一方面，增龄、性激素缺乏使免疫系统持续低度活化，处于促炎症反应状态。IL-6与TNF-α是目前研究最广的炎症因子，可诱导巨噬细胞集落刺激因子(Macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)和核因子κB受体活化因子配体(Receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL)的表达，刺激破骨细胞活性，抑制成骨细胞，造成骨量减少[6]。同时，本研究所测糖尿病患者BGP、P1NP及β-CTX均处于正常范围，提示2型糖尿病骨转换并不活跃，与既往文献研究基本一致[7-8]。同样，两组患者都存在维生素D减少或缺乏，说明维生素D不足也参与其发病过程[9]。而同时部分文献也支持维生素D对于肌肉减少属于保护因素，可有效提高肌力，降低跌倒风险。王贺等[10]研究同样证实，2型糖尿病患者，维生素D水平是骨密度的独立影响因素，维生素D水平降低更易出现骨密度下降及骨质疏松。

在基础治疗中，除控制血糖，治疗原发病外，结合患者肾精亏虚的病机，选方左归丸口服，属传统治疗“骨痿”之效方。其方出自《景岳全书·新方八阵》，由熟地、山药、枸杞、山茱萸、川牛膝、菟丝子、鹿角胶和龟板胶八味中药组成，方中重用熟地滋肾填精，大补真阴，为君药。山茱萸养肝滋肾，涩精敛汗；山药补脾益阴，滋肾固精；枸杞补肾益精，养肝明目；龟、鹿二胶，为血肉有情之品，峻补精髓，龟板胶偏于补阴，鹿角胶偏于补阳，在补阴之中配伍补阳药，取"阳中求阴"之义，均为臣药。菟丝子、川牛膝益肝肾，强腰膝，健筋骨，俱为佐药。诸药合用，共奏滋阴补肾，填精益髓之功。现代药理学研究表明本方具有抗衰老、抗炎、调节免疫、促成骨、抑制破骨等作用[11]，可更好结合患者临床症状辨证施治。

近来，肌肉和骨骼的内分泌功能逐渐被重视，虽然具体机制尚不明确，但已证实骨结构及质量与肌肉活动密切相关，肌肉强度与骨密度( Bone mineral density，BMD)呈正相关[12]。骨骼所承受的肌肉力学刺激对其发育有重要作用，而骨骼系统也具有调节肌肉的作用，两者的生长发育还受到诸如生长激素、雌激素、维生素D等激素的共同调节。临床多见糖尿病患者下肢无力、消瘦、肌肉萎缩，既往常认为属增龄正常变化，近年来才开始受到临床关注。骨骼肌减少与绝经后骨质疏松骨折成正相关，而糖尿病会进一步加剧肌肉质量和强度的下降，与其慢性并发症及胰岛素抵抗相关[13]。糖尿病与骨骼肌减少互为因果，相互恶化[14]。 “骨肉不相亲”理论出自《难经·二十四难》，是古代先贤基于中医基础理论对骨骼与肌肉关系的精辟总结，该理论认为：肾藏精，主骨生髓；脾主运化，合肌肉，主四肢。肾中精气充盈，骨髓得以温养，骨骼轻劲有力，又能助脾运化，脾气健运，则气血生化有源，肌肉四肢得以濡养，先后天相互资生、促进。反之，若肾精不足，则骨髓空虚，老人骨质脆弱，易于骨折，若肾虚不能温运脾阳，则气血乏源，肌肉瘦削，肢体倦怠，发为骨痿、虚劳等。《素问·生气通天论》记载：“是故谨和五味，骨正筋柔，气血以流，腠理以密，如是则骨气以精。谨道如法，长有天命。”这同样也是现代医学骨骼由肌肉收缩维持力学刺激的理论基础，脾胃健运，水谷精微可正常敷布，临症处方从补肾填精、健脾益气着手，多获良效。

运动可以直接通过肌肉力量产生机械信号，或间接通过内分泌调节对骨骼施加同化作用；运动同样可以有效改善胰岛素抵抗，理论上最佳且及疗效确切的提高肌肉力量的方式是规律运动，但对老龄糖尿病患者存在较多不安全的隐患。研究者曾证实糖尿病患者肌力下降，平衡能力减退，跌倒风险增加[15]，因此有必要选取最佳的治疗方案。研究表明，物理刺激同样可以刺激骨骼肌肉关联，包括全身振动联合抗阻运动和功能性电肌肉刺激[16]。黄武维等[17]研究发现电针结合补肾健脾方可有效缓解老年性骨质疏松患者临床症状，降低血清OPG水平并提高骨密度。因此本研究选择骨质疏松常用物理治疗PEMFs联合腰背肌锻炼，观察其对炎症因子的影响，以期为糖尿病的骨脆性寻求新的治疗靶点。研究结果表明，糖尿病合并骨质疏松的患者，经PEMFs治疗后，IL-6及TNF-α较治疗前降低，组间比较同样有明显统计学意义，提示PEMFs联合腰背肌锻炼可以拮抗炎症因子，对骨代谢有明显保护作用。

“糖尿病骨脆性”临床常见，西医治疗多从抑制破骨为主，不能解决其根本的低骨转换和皮质受损，亟待寻求新的治疗途径。笔者结合《难经》骨痿“骨肉不相亲”理论，将传统中医与现代医学联手，左归丸补肾，低频脉冲电磁场联合腰背肌锻炼健脾，共同促进“骨肉相亲”，结果显示可以有效降低炎症因子，改善中医临床症候积分，从而保护骨代谢进程。研究从肌肉骨胳的关联着手探索其机制，确证骨肉不相亲的科学内涵。研究结果将为理解中医理论的科学内涵建立分子基础，并进一步指导中医临床诊治。在现代医学的蓬勃发展下，未来中医临证诊疗，更应全方位考虑，综合辨证，整体施治，而在骨痿的治疗中，更应以脾肾为要，先后天同补，从根本解决衰老的本质因素，还骨骼一个健康的整体。下步治疗将进一步开展动物实验研究，以进一步探索其可能的发病机制。