心房颤动并发脑卒中患者血清同型半胱氨酸水平的大数据分析

华存存，牛升梅， 杨梅，钟光珍

(首都医科大学附属北京朝阳医院,北京100020)

房颤是最常见的心律失常[1]。2015年中国房颤流行病学调查显示，我国成人房颤患病率为0.2%，80岁以上房颤患病率高达8.3%[2]。 在房颤中，非瓣膜房颤(NVAF)占绝大多数(约87%)，NVAF患者年卒中发生率约 5%。国外有研究[3]表明，脑卒中大部分由心源性栓塞引起，而房颤是引起心源性栓塞的主要原因。房颤并发的栓塞性疾病，特别是脑卒中，严重影响患者的生活质量及预后。同型半胱氨酸是一种具有细胞毒性的含硫氨基酸，是蛋氨酸脱甲基产生的中间代谢产物。同型半胱氨酸可以通过损害血管内皮细胞、促使氧化应激、促进血栓形成等机制影响心脑血管疾病的发生[4]。H型高血压是脑卒中的独立危险因素[5]。近年也有研究[6，7]表明，同型半胱氨酸是脑卒中发生的独立危险因素。同型半胱氨酸高的房颤患者是否更容易并发脑卒中目前仍无定论，本研究对房颤并发脑卒中患者血清同型半胱氨酸水平的变化进行了大数据分析。

1 材料与方法

1.1 数据来源、搜索策略及纳入、排除标准 Pubmed、Embase、Cochrane library、万方数据库(Wanfang database)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)。搜索策略：系统地检索了2019年3月前所有关于同型半胱氨酸与房颤并发脑卒中关系研究的相关文献。搜索在全文、标题或主题、摘要或关键字中包含“同型半胱氨酸、房颤、卒中”字段的文献。没有对语言和出版日期进行限制，排除了动物研究。纳入标准：国内外所有关于同型半胱氨酸与房颤并发脑卒中关系研究的文献，无论其是否采用盲法与随机分配隐藏，中英文文献，时间不限。排除标准：动物实验；无法获取全文和未能提供准确数据或数据不全的文献；数据提取未提供相关指标的文献；存在其他无法比较的混杂因素。

1.2 文献质量评价 两名研究人员根据文献质量评分(NOS)量表[8]独立对纳入文献进行方法学质量评价，不一致时由第 3 名研究员裁定。评价内容包括人群选择、可比性和暴露评价。NOS 量表对文献质量的评价采用星级系统的半量化原则，满分为 9 分。本Meta分析NOS量表评分为5～8分，纳入文献的总体质量尚可。

1.3 房颤并发脑卒中患者血清同型半胱氨酸水平变化的大数据分析方法 根据Cochrane系统评价手册，现将各项研究中的数据并发，然后采用Cochrane协作网提供的Revman5.3软件进行统计学分析，采用I2对纳入文献进行异质性分析，I2≤50% 时，表示各研究间无统计学异质性，则采用固定效应模型; 当I2>50%时，表明各研究间有统计学异质性，则采用随机效应模型，并根据可能产生异质性的因素进行亚组分析。运用敏感性分析检测Meta分析结果的稳健性(采用剔除每篇文献的方法进行敏感性分析，重新估计并发效应量，并且与并发前的效应量进行比较)。选用失安全系数(Nfs)值对发表偏倚进行评估，根据公式[Nfs0.01=(∑Z/2.33)2-k, k 为纳入文献个数,Z为各独立研究的Z值]计算Nfs 值。

2 结果

最终纳入9篇文献，其中2篇英文、7篇中文，样本量2 064 例，实验组即房颤并发卒中组604例，对照组即单纯房颤组1460 例。纳入的9篇文献中，NOS 量表评分 5 ～ 8 分，提示纳入文献的总体质量尚可。纳入文献的基本特征见表 1。

9篇文献报道了同型半胱氨酸与房颤并发脑卒中的关系，各研究间存在统计学异质性(I2=95%,P≤0.05),采用随机效应模型进行并发。Meta分析结果显示，与对照组相比，实验组血清同型半胱氨酸水平升高[95%CI(3.13～6.49)，P<0.05]。采用剔除每篇文献的方法进行敏感性分析，重新估计并发效应量，并且与并发前的效应量进行比较，结果显示，剔除后的并发效应量与之前相比并无太大的改变，说明Meta分析结果具有稳健性。

9篇文献具有统计学异质性，根据文献发表年份进行亚组分析。亚组分析结果表明，5年以外文献的人群中，各研究间同质(I2=39%)，实验组血清同型半胱氨酸水平高于对照组[95%CI(1.26～2.51)，P<0.05]。5年以内文献的人群中，各研究间不同质(I2=90%)，实验组血清同型半胱氨酸水平高于对照组[95%CI(4.35～7.02)，P<0.05]。

9篇文献数据的Nfs 值为160，说明至少需要 160篇阴性报道才能使目前的 Meta 分析结果失效，可认为本研究的发表偏倚较小。

表1 纳入研究的基本特征

3 讨论

同型半胱氨酸是一种具有细胞毒性的含硫氨基酸，是蛋氨酸脱甲基产生的中间代谢产物。高同型半胱氨酸水平与心脑血管疾病、外周血管疾病和糖尿病等密切相关[18,19]。Cai等[20]研究发现，同型半胱氨酸可能通过导致心房肌细胞钾电流的电生理紊乱而促进房颤的发生，证实高同型半胱氨酸有促心律失常的作用，同型半胱氨酸是房颤并发的危险因素。房颤患者同型半胱氨酸水平升高后，在房颤本身引起血流动力学改变及由之引起的凝血、纤溶和血小板功能异常的基础上，升高的同型半胱氨酸可进一步促使氧自由基生成，引起血管内皮细胞损伤和毒性作用，促进动脉平滑肌细胞的形成，加速低密度脂蛋白的氧化，增加泡沫细胞的形成，并可激活血小板的黏附和聚集，影响凝血调节因子及干扰血纤溶活性，促进心房内血栓形成，同时由于房颤时心房肌失去协调一致的收缩，导致栓塞性事件的发生，房颤患者的血栓前状态和血栓脱落造成的栓塞是房颤患者易发卒中的主要机制。国内外研究[19,21]显示，高同型半胱氨酸是心脑血管疾病的独立危险因素，血浆同型半胱氨酸水平与心脑血管事件的危险性呈正相关。任雅萍等[12]通过研究房颤、房颤并发脑卒中、脑卒中患者，发现房颤并发脑卒中组与房颤组血清同型半胱氨酸阳性率比较差异有统计学意义，同型半胱氨酸明显升高的房颤患者并发脑卒中的危险是同型半胱氨酸不升高房颤患者的4.12倍，研究表明血清同型半胱氨酸是房颤并发脑卒中的危险因素。胡娇娇等[15]研究显示，非瓣膜房颤患者、单纯脑卒中患者、非瓣膜房颤并发脑卒中患者血清同型半胱氨酸水平高于正常对照组，非瓣膜房颤并发脑卒中患者血清同型半胱氨酸水平明显高于非瓣膜房颤患者，差异有统计学意义，并且非瓣膜房颤并发脑卒中组同型半胱氨酸阳性率高于非瓣膜房颤组，提示高同型半胱氨酸是房颤并发脑卒中的危险因素。姚艳等[14]的研究显示房颤患者的血清同型半胱氨酸浓度明显较窦性心律者增高，房颤并发脑卒中患者血清同型半胱氨酸浓度高于单纯房颤者。本Meta分析结果显示，房颤并发脑卒中组的血清同型半胱氨酸水平高于单纯房颤组。本研究存在统计学异质性，因此进行亚组分析， 而亚组分析与Meta分析结果一致，进一步说明房颤并发脑卒中组血清同型半胱氨酸水平高于单纯房颤组。本研究的敏感性分析结果比较稳健，发表偏倚较小。

综上所述，房颤并发脑卒中组血清同型半胱氨酸水平高于单纯房颤组。本研究局限性：纳入的文献和对象均不多，为了进一步提高Meta分析的统计学效能，仍需要大样本的研究；纳入文献均属于病例对照研究，属于回顾性研究，得出的结论要谨慎。