清热活血汤口服、盐酸替罗非班冠脉内注射辅助治疗急性ST段抬高型心肌梗死临床观察

李国彬，习元堂 ，袁丽仪，刘源，李荣

(1广州中医药大学第一临床医学院，广州510405；2广州中医药大学第二临床医学院；3广州中医药大学第一附属医院)

ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是急性心肌梗死(AMI)最严重的疾病类型之一，是一种以在心电图中表现为相关导联ST段抬高的AMI[1]。STEMI属于心肌缺血性坏死，患者因冠状动脉粥样硬化，从而使得冠状动脉血管血栓阻塞，导致心肌细胞缺氧、缺血坏死，严重威胁着患者的生命及生活质量[2,3]。目前,经皮冠状动脉介入治疗(PCI)可有效解除STEMI患者梗死风险,但治疗过程中还需予以患者药物治疗,以提高 PCI治疗的有效性及安全性。盐酸替罗非班为可逆性非肽类药物,又属于血小板表面膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂,具有良好的抑制血小板作用，可改善心肌梗死区的微循环;此外，还可降低心肌细胞缺血风险[4],近年来被广泛用于AMI的治疗。关于动脉粥样硬化的炎症假说认为，炎症反应贯穿于动脉粥样硬化的发生和发展全过程，包括斑块破裂、支架内血栓形成，与心肌梗死患者的预后紧密相关[5]。中医学者普遍认为，炎性反应的病理生理表现与中医的“热毒”证候患者的病理生理表现极为相似,不少临床研究[6]表明，具有清热活血解毒的中药对PCI术后的患者具有较好的临床疗效。本课题组同样也提出了冠心病的“热毒”病机理论[7]，前期研究[8]也表明清热解毒中药不仅能减少冠状动脉晚期斑块中巨噬细胞的凋亡和坏死，还能减少炎症因子的产生，从而发挥稳定斑块的作用，同时发现采用清热解毒活血中药比单纯采用活血中药治疗AMI的效果更好，在改善患者的临床症状和体内的炎症水平方面具有更好的优势。为了进一步明确清热解毒活血中药治疗STEMI的临床效果，我们在STEMI患者PCI术后冠状动脉内注射盐酸替罗非班的基础上加用清热活血汤治疗，并观察了临床疗效，患者的心肌损伤及炎症程度。

1 资料与方法

1．1 临床资料 选取2017年8月～2018年11月在广州中医药大学第一附属医院心血管科住院的急性STEMI患者120例，男56例、女64例。纳入标准:①符合西医与中医诊断标准：西医诊断标准：《2015年急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》中的标准[1]: 胸痛持续时间超过30 min，并且含服硝酸甘油后无法缓解；心电图表现：相邻两个以上的肢体导联或胸导联ST段抬高，其中肢体导联≥1 mm、胸导联≥3 mm；血清肌钙蛋白(TnI)升高；上述条件满足2点同时排除其他疾病即可诊断为STEMI；中医诊断标准：《胸痹心厥(冠心病心肌梗塞) 急症诊疗规范》[9]中的标准：主症: 心前区憋闷持续疼痛不得缓解; 次症: 面色苍白、心跳加快、气短、唇甲青紫等；②年龄18～80岁；③近2周内，患者未服用过任何防治冠心病方面的药物，包括中药、西药等可能影响研究结局指标评估的药物；④患者及其家属均同意本研究的所有治疗，并签署与本研究相关的知情同意书。排除标准：①心肌梗死后泵衰，左室射血分数(LVEF)<35%；②既往有PCI和(或)冠状动脉搭桥术(CABG)干预史；③存在严重的肝、肾、脑或血液系统等严重疾病；④既往对本研究中所使用的任何药物发生过过敏反应或服用后发生其他严重不良事件；⑤正处于哺乳期或妊娠期的妇女。按照随机对照原则将患者分为观察组和对照组各60例，其中观察组男32例、女28例，年龄(62.12±11.46)岁，病程(5.68±1.78) h；对照组男27例、女33例，年龄(63.09±11.54)岁，病程(5.78±2.01) h；观察组和对照组基线资料具有可比性。

1.2 清热活血汤给予方法 两组给予规范的基础治疗，包括卧床休息、低流量吸氧、持续心电监护、调脂、抗血小板治疗、抗凝治疗等，并且行急诊PCI术。两组均在急诊PCI时冠状动脉病变处于球囊扩张后，冠状动脉内注射盐酸替罗非班氯化钠注射液(武汉远大制药集团有限公司) 10 μg/kg，术后48 h持续静脉泵入，0.2 mg/h)。观察组PCI术后在以上治疗的基础上加用清热活血汤(具体组方：丹参25 g、毛冬青30 g、川芎12 g、黄芩10 g、红花10 g、赤芍15 g、降香10 g)，中药材均由本院中药房统一提供，均由医院煎药室人员采用煎药机煎煮2次，混合药液至 200 mL，分早、晚两次温服7 d。观察患者用药过程中是否出现过敏反应，同时监测治疗过程中的血常规、二便情况、肝肾功能等。

1.3 疗效判定 中医症状积分评估标准：以《中药新药临床研究指导原则》[10]为依据，评估治疗后两组STEMI 患者胸痛或胸闷、心悸、气短或气促、神疲乏力、面色晦暗、肢体困重等症状的改善情况，按无、轻、中、重4个等级分别计0～3分。术前及术后2、6、12、24 h测体表12导联心电图，记录ST段抬高幅度，若病变涉及右冠状动脉则加做18导联。西医临床疗效评定：参照《中医心病诊断疗效标准与用药规范》[11]中拟定的标准：显效:患者的临床症状基本或完全缓解，随访期内再无发作，心电图ST段恢复到等电位线或抬高后回落大于70%；有效:临床症状得到部分缓解或随访期内发作次数明显减少，心电图ST段压低得到明显改善或心电图ST段抬高幅度回落到50%～70%；无效:临床症状基本未得到改善，发作次数较前无明显减少或甚至无缓解，心电图ST段抬高幅度回落小于50% 或心电图ST段压低未得到改善；恶化：临床症状基本无缓解，甚至加重，随访期内发作次数明显增加，心电图ST段压低更明显。总有效率为有效例数和显效例数的和与总例数的比值。

1.4 校正的TIMI帧数(CTFC) 、LVEF的检测 冠状动脉造影测术前及术后10 min CTFC,超声心动仪测术前及术后7 d LVEF。

1.5 血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、磷脂酶A2(LP-PLA2)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、血小板聚集功能( PAG% ) 、N末端B型脑钠钛前体(NT-proBNP)的检测术前及术后48 h，从同侧上肢静脉采血，采用 ELISA法分别检测 CK-MB、LP-PLA2、hs-CRP；采用血小板聚集率测定仪测定PAG% (美国CHRONO-LOG公司),采用N末端B型脑钠钛前体定量检测试剂盒测定NT-proBNP (基蛋生物科技股份有限公司)。

2 结果

除了有3例患者因中途退出外(其中观察组有2例，对照组有1例)，患者均顺利完成本研究，其中观察组58例、对照组59例。

2.1 两组STEMI患者治疗前后中医症状积分、临床疗效比较 治疗前两组各中医症状积分比较，P均>0. 05，治疗后两组各中医症状积分均较治疗前下降，且观察组下降幅度更明显 (P均<0.05)，见表1。观察组显效、有效、无效分别为28(48.3%)、30(50.8%)、9例(15.3%)，总有效率84.7%；对照组显效、有效、无效分别为20(37.3%)、26(44.8%)、4例(6.9%)，总有效率93.1%；观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。

表1 两组STEMI患者中医症状积分(分，

2.2 两组治疗前后ST段抬高幅度、CTFC、LVEF比较 两组治疗后ST段抬高幅度、CTFC均较治疗前下降，且以观察组为著(P均<0.05)，治疗后两组LVEF均较治疗前升高(P<0.05) ,两组间比较,P>0.05。

表2 两组治疗前后 ST段抬高幅度、CTFC、 LVEF(M)

2.3 两组治疗前后血清CK-MB、LP-PLA2、NT-proBNP、hs-CRP比较 治疗后两组CK-MB、LP-PLA2、NT-proBNP、hs-CRP均较治疗前下降，以观察组为著(P均<0.05)。

表2 两组治疗前后血清CK-MB、LP-PLA2、NT-proBNP、 hs-CRP水平(M)

2.4 两组不良反应比较 治疗后，两组均未出现药物过敏反应，三大常规(血、尿、大便)以及肝功、肾功等均未出现明显异常。

3 讨论

PCI是STEMI再灌注治疗的首选方法。PCI术虽然将堵塞的冠状动脉打通了，但患者在行PCI术治疗时，很容易引起炎性物质、坏死的脂质、粥样斑块脱落，并对血小板产生激活作用，从而导致新血栓形成，最终引发心肌组织微循环灌注障碍，严重影响患者预后。替罗非班属于非肽类血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 受体拮抗剂的一种，其能有效防止激活的血小板与纤维蛋白结合素、玻璃体结合蛋白、血小板凝集因子、纤维蛋白原结合，抑制血小板聚集，从而对血栓的形成产生阻碍作用，目前被广泛用于PCI术后的治疗。

心肌梗死在中医学里属于“胸痹真心痛”的范畴，张仲景的“阳微阴弦”学说是公认的经典病机，然而，现代人的生活方式和饮食习惯均发生了明显改变，比如现代人爱抽烟、爱吃各种海鲜肉类、爱饮酒、晚睡早起等,从而促使痰热、热毒、痰瘀痹阻心脉的情况更为常见，同时，古代已有热邪致心痛病的记载，比如《黄帝内经.素问.刺热》写到:“心热病者，先不乐，数日乃热，热争则卒心痛。”《黄帝内经.素问·厥论》谓: “手心主少阴厥逆，心痛引喉，身热，死不可治”。 清代名医王清任《医林改错·积块》也论述到: “血受热则煎熬成块”，明确指出血液受热邪的煎熬可以导致瘀血。因此，胸痹真心痛的病机还应包括火热煎熬致瘀，即热毒导致血瘀[12]，胸痹真心痛的热毒病机不仅具有丰富的中医理论基础，不少现代医家也提出热毒血瘀是冠心病主要的病机之一，本课题组前期对岭南地区 AMI患者的证型调查发现，岭南地区AMI患者多伴有“口干口苦、口气秽臭、烦热、大便秘结、舌紫暗或暗红、苔黄厚腻、脉弦、滑或滑数”等热毒证的表现；同时，具有该类热毒证表型的患者达调查总人数的59.9%[13]，提示热毒证的患者在岭南也比较常见。

研究[14]表明，陈可冀院士冠心2号方具有改善冠状动脉血流、抑制小板凝集、减轻心肌耗氧等作用。我院吴伟教授在陈可冀院士从血瘀辨治冠心病基础上，加用黄芩、毛冬青清热解毒，命名为清热活血方。在中药学里，黄芩苦寒，主清上焦之热，归心、肺、胃、肝胆、大肠经，用之可清热解毒、尤能泄心火。研究[15]提示，黄芩所含的有效成分黄芩苷，能够解热、抗炎、促进心肌供血等。毛冬青是岭南特色中药材，辛、苦、微寒，效可清热解毒、活血止痛，岭南地区常用之于防治心绞痛，屡获良效。

实验研究[16，17]证实，毛冬青能增加冠状动脉血流、改善心肌供血、抑制血栓生成，减轻PCI术后炎症反应等。本研究中用清热活血方治疗STEMI热毒血瘀证候，结果显示，观察组各中医症状积分均较治疗前下降，且低于对照组；总有效率高于对照组。提示清热活血方治疗STEMI疗效可靠。

冠状动脉造影术是评估冠状动脉血流的金标准，而CTFC则是对冠状动脉血流进行准确的量化评价方法，同时结合心电图ST段抬高后的回落程度，可以更加准确地评估冠状动脉血流[18～20]。AMI患者由于冠状动脉供血不足导致心肌细胞缺血缺氧而发生坏死，从而导致心输出量下降。LVEF在一定程度上能够反映心脏负荷功能的储备情况[21]。本研究结果显示，治疗后观察组的心电图ST段抬高幅度、CTFC均低于对照组，表明清热活血汤治疗后心肌再灌注得到了更好改善。此外，观察组和对照组LVEF值差别无统计学意义，主要考虑心梗后发生心肌顿抑，而心肌顿抑的恢复仍需长时间随访，所以，7 d时间内可能无法观察到两组LVEF的差别。

动脉粥样硬化的炎症学说已经证实，炎症反应参与到了冠状动脉粥样硬化疾病发展的全过程，包括斑块破裂以及支架内血栓形成等，炎症及组织损伤可促进hs-CRP的产生，对于AMI患者，大量坏死心肌的刺激导致炎症反应，促进了hs-CRP的升高。hs-CRP不仅仅是一种生物标记物，它还参与了心肌梗死后的多种病理生理改变，比如hs-CRP能够激活补体，从而进一步加重炎症反应，扩大患者心肌梗死面积。有研究[22，23]提示，hs-CRP水平的高低与冠状动脉病变严重程度相关，同时可以作为冠心病患者预后的指标，且hs-CRP和PCI术后的不良心血管事件发生率有关。Lp-PLA2被称为血小板活化因子乙酰水解酶，是磷脂酶超家族中的亚型之一，作为一种新型的炎症标志物，对于心血管低度的炎症反应有着较高的敏感性，同时，动脉粥样硬化发生时Lp-PLA2的表达还会上调，进一步生成脂类促炎物质，可加速斑块的形成，另外Lp-PLA2水平的变化也能有效反映出治疗效果[24，25]。BNP是由心室肌细胞分泌的一种具有扩张血管、促进水钠排泄、维持体液平衡等重要生理功能的神经肽类激素，以前BNP(Pro-BNP)的形式贮存在细胞的线粒体内，后经转化裂解为成熟的BNP和含氮残端(NT-proBNP)[26]。近年研究[27，28]表明，在冠心病患者人群中，NT-proBNP与心脏的结构和功能具有良好的相关性，其水平是心肌梗死患者发生心衰、死亡的独立预测因子，在评价急性冠脉综合征患者心功能和远期预后方面具有重要价值，且血清NT-proBNP水平对AMI患者心室重构、左心功能及心律失常等心脏不良事件的发生有很好的预测作用。在心肌坏死的临床诊断生化指标中，CK-MB一度被认作心肌梗死的“金标准”，特别在AMI发生后的4～6 h内水平升高，且在16～24 h内升高至峰值，无论是在特异性或敏感性方面都较为理想[29]。研究[30]提示，当患者的心肌细胞受损时，CK-MB会从破裂的细胞中流出而进入血液中，是反映心肌缺血程度较为客观的指标，在诊断缺血性心脏病以及对预后的判断方面均具有重要的临床价值；另外AMI患者的CK-MB水平与心肌梗死范围正相关，且能反映患者的心功能及预后。本研究结果显示，观察组治疗后CK-MB、LP-PLA2、NT-proBNP及hs-CRP均降低，且低于对照组，提示清热活血汤能促进急性STEMI 患者PCI术后心肌功能的恢复。

综上所述，对于急性STEMI患者，PCI术后冠状动脉内注射盐酸替罗非班基础上加用清热活血汤对心肌损伤有一定的改善作用,同时未见明显不良反应，但在恢复患者心脏负荷功能方面尚无确切结论，有待观察更长时间进一步研究。