利拉鲁肽治疗非糖尿病肥胖和超重的效果

沈亚东　吴继峰

[摘要]目的 探讨利拉鲁肽治疗非糖尿病肥胖和超重的效果。方法 选取2017年3月～2018年4月在本院就诊的非糖尿病肥胖和超重患者53例为研究对象，随机分为治疗组（27例）和对照组（26例）。对照组患者单纯给予适当饮食控制及适量运动，治疗组患者在对照组基础上，同时应用利拉鲁肽注射液治疗，所有患者均連续治疗12 周。观察两组患者治疗前和治疗后的体重指数（BMI）、体重、血脂血糖情况、糖化血红蛋白，并进行比较。结果 治疗组治疗后的BMI、体重、三酰甘油、低密度脂蛋白均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。两组治疗后的空腹血糖以及糖化血红蛋白水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。所有患者均无因为不良反应情况而需要调整者，所有患者均无低血糖反应。结论 非糖尿病肥胖和超重患者应用利拉鲁肽治疗后，体重和BMI降低明显，未出现低血糖反应，不良反应轻，值得研究应用推广。

[关键词]非糖尿病;肥胖;超重;利拉鲁肽

[中图分类号] R723.14          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）10（b）-0047-05

[Abstract] Objective To explore the effect of Liraglutide treating non-diabetic obesity and overweight. Methods From March 2017 to April 2018， fifty-three patients with non-diabetic obesity and overweight treated in our hospital were selected as study objects and they were randomly divided into the treatment group （27 cases） and control group （26 cases）. Patients in the control group were given appropriate diet control and moderate exercise， while patients in the treatment group were treated by Liraglutide Injection on the basis of the control group. All patients were treated for 12 weeks. The body mass index （BMI）， body weight， blood lipid， blood sugar and glycosylated hemoglobin of the two groups were observed before and after treatment， and compared. Results BMI， body weight， triglyceride and low density lipoprotein in the treatment group after treatment were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.01）. There were no significant differences in fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin levels between the two groups after treatment （P>0.05）. There was no need to adjust for adverse reactions in all patients， and no hypoglycemic reaction occurred in all patients. Conclusion After the treatment of non-diabetic obesity and overweight patients with Liraglutide， the body weight and BMI decrease significantly， there is no hypoglycemic reaction， and the adverse reactions are mild， which deserves to be studied， applied and popularized.

[Key words] Non-diabetes mellitus; Obesity; Overweight; Liraglutide

世界卫生组织估计2015年全球成年人口中有约23亿人超重，有7亿人口达到肥胖水平，中国居民营养与慢性病状况报告2015指出全国18岁及以上成人在2012年超重率就已经达到了30.1%，肥胖率为11.9%，比2002年均有较大上升[1]。肥胖是高血糖、高血脂、冠状动脉粥样硬化、高血压、非酒精性脂肪性肝病、生殖系统疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征和肥胖低通气综合征等的危险因素，体重减轻可减少相关疾病的发生和发展。单纯采用严格的饮食控制及运动控制体重对很多患者来说难以坚持，很多患者因此减重失败。胰升血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂被广泛应用于2型糖尿病合并肥胖的患者并取得了较好的疗效，欧美对其治疗非糖尿病肥胖也进行了一些研究并取得了好的疗效[2]，国内关于治疗中国非糖尿病肥胖患者的研究报道较少，是否能适用于中国患者，笔者就GLP-1受体激动剂——利拉鲁肽对非糖尿病肥胖和超重的治疗问题进行探索，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年3月～2018年4月在本院就诊的非糖尿病肥胖和超重的患者53例为研究对象。纳入标准：①经检查符合超重或肥胖的诊断标准[2003 年《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》以24 kg/m2≤体重指数（BMI）<28 kg/m2为超重，BMI≥28 kg/m2为肥胖]者，男性腰围>90 cm，女性腰围>80 cm;②年龄18～60岁者;③BMI>27 kg/m2且合并有高血压病或脂肪肝或高脂血症或负重关节疼痛者;BMI>30 kg/m2者;④治疗前均已经进行控制饮食及运动3个月以上效果不佳;⑤依从性好，愿意并能够进行血糖监测。排除标准：①糖尿病;②继发性肥胖症;③有胰腺炎史;④有甲状腺髓样癌史及家族史者;⑤2型多发性内分泌肿瘤综合征;⑥妊娠期、哺乳期女性;⑦严重肝肾功能不全;⑧感染人类免疫缺陷病毒;⑨合并恶性肿瘤等其他严重疾病者。将研究对象随机分为治疗组（27例）和对照组（26例）。治疗组中，男13例，女14例;年龄25～57岁，中位年龄45岁;肥胖者21例，超重者6例;合并高脂血症者23例，合并高血压病者13例;BMI 27.24～32.12 kg/m2，平均（29.24±2.2）kg/m2。对照组中，男13 例，女13 例;年龄26～56岁，中位年龄44岁;肥胖者20例，超重者6例;合并高脂血症者22例，合并高血压病者13例;BMI 27.10～32.30 kg/m2，平均（29.36±2.1）kg/m2。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。所有患者自愿参加本研究并签署知情同意书，本研究已经本院医学伦理委员会批准同意。

1.2方法

对照组患者单纯给予适当饮食控制（合理饮食，合理搭配营养）及适量运动（进行适当的体育锻炼，每天晚饭后做有氧运动30～45 min）。治疗组患者在给予适当饮食控制及适量运动基础上，再给予利拉鲁肽注射液（丹麦诺和诺德公司;国药准字J20160037;规格：18 mg/3 ml）皮下注射治疗，开始为0.6 mg/次，1次/d（每天定时），1周后不良反应轻微或不良反应已消失或无不良反应者增加至1.2 mg/次，1次/d，2 周后无不良反应根据疗效情况可调整剂量至1.8 mg/次，1次/d。所有患者均连续治疗12 周。治疗期间，患者根据要求定期自测血糖（含空腹血糖、餐后2 h血糖）、体重，每周进行电话访视。所有患者每4周门诊访视1次，每次访视均测量体重、血压、空腹静脉血糖、餐后2 h静脉血糖、血脂等。

1.3观察指标

观察两组患者治疗前和治疗后的BMI、体重、血脂（三酰甘油、低密度脂蛋白）、血糖情况[空腹静脉血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）]。

1.4统计学方法

采用统计学软件SPSS 23.0分析数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;计数资料以率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者治疗前后BMI、体重、血脂水平的比较

治疗组治疗后的BMI、体重、三酰甘油、低密度脂蛋白均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。治疗组治疗后的BMI、体重、三酰甘油、低密度脂蛋白均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.01）。对照组治疗后的BMI、体重、三酰甘油、低密度脂蛋白与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2两组患者治疗前后FBG、HbA1c水平的比较

两组治疗后的FBG、HbA1c水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后的FBG、HbA1c水平与治疗前比较，差异均无统计学意义（P>0.05）（表2）。

2.3 两组患者的不良反应发生情况

所有患者均无因为不良反应情况而需要调整剂量者，所有患者均无低血糖反应，治疗组有7例患者出现恶心等上腹部不适，2例患者出现轻微腹泻（多在刚开始治疗1 周内出现不良胃肠道反应，但能耐受，数天之内即能自行缓解），未出现其他不良反应;对照组患者未出现不良反应。

3讨论

肥胖症或超重是临床常见的慢性代谢性疾病，2011年，因超重或肥胖而导致死亡的患者全世界达280万。肥胖是由于能量代谢紊乱引起的，发病原因很多，以往临床常行饮食干预、运动指导和生活干预方面治疗，但治疗周期较长，患者治疗依从性差。

美国内分泌学会在2015年公布了《肥胖药物治疗临床指南》，强调如已采取改变生活方式控制，但体重仍不能降低者，可考虑应用药物协助。美国食品药品管理局（FDA）审批上市的减肥药物虽然有一些，但大多减重药物由于疗效及不良反应的问题在临床上争议较多，使用受到很大限制，可选择的药物较少，近些年来，GLP-1制剂用于糖尿病伴肥胖患者的治疗中，取得较好的效果。人体内主要有两种肠促胰素进行分泌，包括糖依赖性胰岛素释放肽与GLP-1，GLP-1不仅可葡萄糖依赖性地促进β细胞胰岛素的合成与分泌，还能够阻抑胰腺α细胞分泌胰升血糖素[3]。天然GLP-1易被二肽基肽酶-4降解，半衰期短，只有数分钟[4]。GLP-1类似物是进食后食物刺激小肠黏膜内分泌L细胞分泌的一种激素，半衰期相对较长。利拉鲁肽是一种GLP-1类似物，是通过基因重组技术利用酵母生产的，和天然GLP-1氨基酸序列有着97%的一致，不仅改变了其易降解的缺点而且保留了天然GLP-1的功效，利拉鲁肽药物代谢动力学提示其半衰期可达13 h，临床常规的用法为每日只需皮下注射1次即能够达到24 h疗效[5]。2014年12月利拉鲁肽被美国FDA正式批准用于治疗肥胖（包含非糖尿病肥胖患者）的长期治疗，剂量可达到每天3.0 mg[6]。利拉鲁肽在血糖浓度升高时，能够与胰腺GLP-1受体相结合，与受体耦连的G蛋白被激活，腺苷酸环化酶活化，环磷酸腺苷合成增加，蛋白激酶A被激活，相关蛋白磷酸化，β细胞内胰岛素基因的转录水平明显提升，环磷酸腺苷升高使得细胞膜发生去极化，促进钙离子通道开放，钙离子内流加速，促进胰岛β细胞分泌胰岛素，增加肌肉、肝脏及脂肪组织对葡萄糖的利用，降低餐后血糖水平;抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，抑制糖原异生，减少肝糖原释放，从而有效降低空腹高血糖，增强中枢性饱食感及延长胃排空，使患者主动降低进食量，降低血糖活化，当血糖浓度降低时，胰岛素分泌减弱并接近正常水平[7]。在动物模型及体外试验中，利拉鲁肽等GLP-1类似物还能够促进β细胞的增殖和新生，使β细胞凋亡减少而增加β细胞的总量[8]。GLP-1受体属于G 蛋白偶联受体，在中枢神经系统，GLP-1受体mRNA主要分布在与体重减轻、食物摄取相关的部位，如下丘脑弧形和背内侧核、孤束核、伏核、臂旁核和最后区[9]。位于尾部脑干孤束核的神经元发送GLP-1到参与进食行为与能量平衡的脑组织继而调节食物摄取。利拉鲁肽能够通过血-脑脊液屏障激活这些中枢（即下丘脑食欲中枢）的GLP-1受体，明显减少饥饿感，且增加饱食感，使得进食量降低，还激活胃壁的GLP-1受体，起到调节迷走神经与交感神经的作用，延迟胃排空时间，减少食欲和主动进食[10]。有研究指出，GLP-1类似物可通过使大鼠脑伏隔中核中谷氨酸的AMPK/kainate 信号增强来抑制食欲[11]。利拉鲁肽能够激活腺苷酸环化酶3（AC3）的表达（AC3 在mRNA 和蛋白質层面上的表达增加），从而使得体重下降，BMI降低[12]。利拉鲁肽治疗时，下丘脑弓状核[13]可卡因的表达和苯丙胺的转录明显增加，在体重下降过程中机体出现能量不足时，阻断神经肽Y/刺鼠相关蛋白系统对食物摄取的正常刺激，利于体重持续减轻。利拉鲁肽能通过对奖励行为影响进而影响对食物的摄取，调节奖励行为的关键神经核是中脑边缘的腹侧被盖区，GLP-1在中枢神经系统的后脑孤束核GLP-1神经元产生，中脑边缘的腹侧被盖区和伏核都要接受孤束核的神经支配。利拉鲁肽还能够在能量消耗方面起作用，有研究表明，将利拉鲁肽注射在啮齿动物中枢，能够起到刺激棕色脂肪生热作用，并且能诱发白色脂肪组织变成棕色脂肪[14]。Jelsing[15]的研究通过比较利拉鲁肽治疗的大鼠胃排空、食物摄取、体重下降三个方面，发现利拉鲁肽抑制胃排空的作用虽然短暂，但减轻体重的作用稳定持久，认为利拉鲁肽降低体重的主要机制是制止脑内食欲信号的传导。还有学者指出利拉鲁肽减轻体重的主要因素是脂肪组织的减少显著（脂肪组织占全部减少量的约2/3），且主要为内脏脂肪的减少（内脏脂肪的减少约是皮下脂肪的2倍）[16]。

大量临床研究均已表明，利拉鲁肽对糖尿病患者的降血糖作用良好，对糖尿病伴肥胖或超重的患者有明显的减重作用。但利拉鲁肽降低血糖是建立在患者本身血糖升高的基础上，对非糖尿病肥胖症患者能否安全应用，临床效果如何，是值得研究的，有研究指出，GLP-1受体激动剂的作用具有葡萄糖依赖性，其仅在人体血糖高于正常值时才刺激胰岛素分泌，抑制分泌胰高血糖素，当血糖浓度降低时，GLP-1受体激动剂不促进胰岛素释放，也不抑制胰高糖素分泌[17]。有关研究发现，利拉鲁肽刺激胰岛素分泌，血糖降低的机制和其降低体重的作用是相互独立存在的[18]。本研究中，治疗后，利拉鲁肽治疗组患者的体重、BMI低于对照组（P<0.01），利拉鲁肽能降低糖尿病患者的血脂[19]，本研究中也观察到合并高脂血症的非糖尿病的患者应用后血脂也明显下降，治疗组患者的血脂水平低于对照组（P<0.01），提示利拉鲁肽对非糖尿病肥胖或超重患者的减重作用明显，有助于控制血脂，与是否有糖尿病无关。Takabe[20]的研究同样表明利拉鲁肽具有葡萄糖依赖性的降血糖作用，血糖水平正常或低血糖时，持续应用利拉鲁肽，不促进胰岛素的分泌，血糖水平也将不会进一步下降。本研究中应用利拉鲁肽治疗患者过程中，所有非糖尿病肥胖症患者应用利拉鲁肽均未发现低血糖现象，治疗前和治疗后两组患者的FBG、HbA1c 水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），提示应用利拉鲁肽前后血糖无明显变化，证明非糖尿病肥胖或超重患者应用利拉鲁肽治疗并不比其治疗糖尿病合并肥胖或超重患者风险大，甚至有可能风险更小。本研究中，利拉鲁肽治疗非糖尿病肥胖，体重降低明显，疗效较好，对照组患者未出现不良反应，利拉鲁肽治疗组治疗后仅部分患者有上腹部不适恶心、腹泻的反应，数天之内即能缓解，未出现低血糖反应，也未出现其他不良反应，利拉鲁肽治疗组较对照组的不良反应虽稍多，但这些不良反应数天即能缓解，程度轻微，未影响继续治疗，是较为安全的。GLP-1受体存在于肝脏、脂肪组织、胃肠道、肾脏、心血管及中枢神经系统等多个脏器[2]，肥胖患者在糖耐量出现降低前，已经可能有GLP-1缺乏，控制体重可以使肥胖患者多重获益，对肝脏、肾脏和中枢神经系统有直接的保护作用，还可增加肝脏对乳糜微粒的清除作用，改善餐后高脂血症。有研究指出利拉鲁肽能降低血压[21]，本研究也观察到合并高血压的患者应用后血压也有改善。利拉鲁肽有抗氧化应激的作用[22]，能使脑钠肽、纤溶酶原激活物抑制物-1等相关心血管风险标志物的水平降低，对心血管有直接的保护作用，它可以直接保护血管内皮细胞与心肌细胞[2]，同时改善心功能。利拉鲁肽不像其他过去有些减重药有心血管及其他很多不良反应，反而有一定的益处，应用前景值得研究拓展。

综上所述，利拉鲁肽对肥胖或超重的效果较佳，不良反应较轻，不仅对糖尿病合并肥胖或超重患者，对非糖尿病肥胖或超重患者也可考虑应用，当然本研究样本有限，对非糖尿病肥胖或超重患者的应用还需要进行大样本、长期的临床观察，以对其在肥胖症的疗效与安全性方面作出全面评价，还需要进行更深入、更廣泛的研究。

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（收稿日期：2018-08-13  本文编辑：许俊琴）