系统性红斑狼疮继发抗磷脂抗体综合征合并Fahr综合征一例报道并文献复习

杜玉梅，覃婷，高薇，唐欢，马鑫，刘剑平

系统性红斑狼疮（SLE）是一种全身性、慢性自身免疫性疾病，其病理基础是免疫复合物介导的血管炎，其血清中的多种自身抗体，可通过免疫复合物途径导致多系统、多器官损害。20～40岁的育龄女性多见，临床表现具有多样性，且易被误诊，有内脏损害者预后差［1］。SLE继发抗磷脂抗体综合征合并Fahr综合征既往病例报道较少，现将北川医学院附属医院收治的1例患者的资料报道如下，并结合文献进行讨论。

1 病例简介

患者，女，43岁，因“反复关节肿痛12+年，大小便困难1+月”于2018-03-05入住川北医学院附属医院。患者于12+年诊断为“系统性红斑狼疮 狼疮性肾炎”。予以泼尼松、羟氯喹免疫抑制等治疗后病情逐渐缓解并口服泼尼松维持治疗。4+年前因“头昏”行颅脑CT检查示双侧大脑半球、基底核、半卵圆中心及小脑半球多发钙化，考虑华尔思病，无特殊处理。2+年前复发，调整泼尼松剂量，并联合吗替麦考酚酯重新诱导治疗后好转。后换用环磷酰胺50 mg/d替代吗替麦考酚酯。1年前开始出现右侧臀区疼痛，骨盆磁共振成像（MRI）示：双侧股骨头斑片状异常信号影，不除外双侧股骨头缺血坏死所致。复查颅脑CT示：钙化灶较前无明显变化。评估患者本病处于缓解期，故未调整原治疗方案，仅针对股骨头缺血性坏死给予保守治疗。5+月前，患者因“头昏、视物旋转，伴恶心、呕吐”，诊断“良性阵发性位置性眩晕”，因本病平稳改用硫唑嘌呤联合泼尼松治疗。1+月前患者无明显诱因出现大、小便困难，伴双下肢乏力，再次入院。病程中有脱发、雷诺现象、面部红斑症状。既往史：5+年前诊断脑梗死，长期服用“阿司匹林肠溶片0.1 g/d”；3+年前诊断高血压，目前服用硝苯地平控释片30 mg/d。

神经系统查体：意识清楚，颅神经（-），双上肢肌力、肌张力正常，腱反射（++），双下肢肌张力稍高，肌力4+级，腱反射（+++），T4以下痛觉减退，双侧深感觉存在，双侧夏达克征、巴氏征（+）。

辅助检查：结缔组织相关抗体：抗核抗体1∶320+，抗核小体抗体阳性（++），抗SS-A/Ro60抗体阳性（++）；抗磷脂抗体：抗心磷脂抗体IgG 46.00 RU/ml，抗心磷脂抗体IgA 96.17 RU/ml，抗心磷脂抗体IgM 79.25 RU/ml，抗β2-糖蛋白1抗体IgG 28.35 RU/ml，抗β2-糖蛋白1抗体IgA 244.20 RU/ml，抗β2-糖蛋白1抗体IgM 77.46 RU/ml；血清补体C3 632 mg/L，C4 138 mg/L；24 h尿蛋白定量211.3 mg/24 h。血常规、红细胞沉降率、尿常规、碱性磷酸酶、甲状腺功能、甲状旁腺功能、肝肾功未见异常。颅脑CT：双侧大脑半球、基底核、半卵圆中心及小脑半球多发钙化（见图1）。颅脑MRI+磁共振血管成像（MRA）+磁共振静脉造影（MRV）+颈椎MRI：（1）双侧小脑半球、额叶、左侧外囊区、侧脑室旁多发缺血及腔隙性脑梗死灶。部分病灶软化伴胶质增生。（2）脑白质病变。（3）右侧单干型大脑前动脉。（4）MRV示未见明显异常。（5）C6椎平面脊髓内条状长T2信号影，多系变性病变（见图2）。胸椎MRI：（1）MRI平扫胸段脊柱及脊髓未见异常改变。视觉诱发电位未见异常。

患者SLE诊断明确，发生无法用常见危险因素解释的早发性缺血性脑卒中，间隔3个月、两次以上检查示抗磷脂抗体中高滴度阳性，考虑继发抗磷脂抗体综合征。近期出现尿潴留、大便困难，神经查体异常，请神经内科会诊，并完善颅脑MRI+MRA+MRV+颈椎MRI+胸椎MRI，考虑狼疮性脊髓炎，无新发脑梗死。予以“甲泼尼龙（MP）1 g×3 d联合人免疫球蛋白（IVIG）15 g×3 d冲击治疗，冲击结束后逐渐降阶（120 mg×3 d→80 mg×8 d）”，患者大、小便困难好转，考虑既往环磷酰胺累积剂量已足，联合“吗替麦考酚酯750 mg，2次/d+来氟米特（LEF）10 mg，2次/d”免疫抑制治疗，同时“抗血小板聚集、抗凝治疗、营养神经、抑酸保胃、补钾、补钙”治疗，定期监测国际标准化比值（INR）变化，调整华法林剂量。激素减量改为60 mg/d，复查血常规、肝肾功能未见明显异常，凝血酶原时间（PT）25.30 s，INR 2.280，无出血表现，患者病情好转出院。

2 讨论

Fahr综合征，亦称为“双侧纹状体钙质沉着症（BSPDC）”，是由于各种原因所引起，可导致运动功能障碍的一种特发性基底核钙化综合征或对称性大脑钙化综合征。首次由FAHR［2］于1930年报道，多于30～50岁发病，该病具有常染色体显性遗传家族史特点。目前发现与其有关的5种致病基因，分别为PDGFRB、PDGFB、SLC20A2、XPR1和ISG15。继发原因最常见为甲状旁腺功能减退、特发性基底核钙化等，另外SLE也可有类似的表现。目前，SLE被认为是Fahr综合征的第2大原因［3］。研究发现，30%的SLE患者存在颅内钙化，苍白球受累，但是广泛累及丘脑、半卵圆中心、壳核、尾状核头部和小脑者较少见［4-5］，其病理机制可能与狼疮性血管炎所致的微梗死及继发营养不良性钙化相关［6］，据报道，缺氧可造成微血管损伤部位发生钙化［5］。颅脑CT对此病的诊断、观察疗效和随访十分重要。目前尚无根治方法，主要以改善脑循环及对症处理为主，对无症状者需注意观察、随访。

图1 患者颅脑CT检查Figure 1 CT examination of the patient's brain

图2 患者颈椎MRI检查Figure 2 MRI examination of cervical spine in patients

颅内钙化在SLE中并不十分常见，若存在颅内钙化，通常伴有狼疮脑病的临床症状［6］。但二者并不是平行关系，FILLOUX等［7］讨论了Fahr综合征在1例进行性认知功能障碍、痴呆和四肢瘫痪的老年SLE患者中可能发挥重要作用，但此患者并没有狼疮活动的迹象，因此，狼疮脑病的诊断不成立，而局部炎症可能参与颅内钙化。同样，在病例报道中发现1例颅内钙化的SLE患者出现孤立性神经异常（表现为嗅觉缺失），同样该患者无狼疮脑病的临床表现［8］。MARTINOVIC-KALITERNA等［9］报道1例发生广泛颅内钙化的SLE患者，这些钙化与Fahr综合征影像学特点相似，但患者仅有轻微抑郁症状和失眠，并没有严重的神经精神异常。综上所述，本文发现部分SLE患者存在广泛颅内钙化或华尔思综合征，可不伴狼疮脑病活跃期的神经精神异常，可能是狼疮脑病后遗症（血管炎微梗死继发营养不良性钙化）所致，而且Fahr综合征可能表现在只有轻微神经精神症状的SLE患者中，但具体机制仍未知。此外，Fahr综合征的临床诊断标准是临床特征、脑成像结果及排除其他颅内钙化等疾病。最新的病例报道发现，Fahr综合征可能继发于干燥综合征/SLE［10-11］。首先，本案例患者没有Fahr综合征阳性家族史，且患者血清钙、磷酸盐、碱性磷酸酶和甲状旁腺激素水平均正常，除SLE外，无其他继发病因，故考虑患者颅内广泛钙化可能是与SLE相关的Fahr综合征。此外，患者病程中出现早发性缺血性脑卒中（45岁前），是在高血压等脑梗死危险因素之前发生，查阅既往多次住院病历，发现患者持续中高滴度抗磷脂抗体阳性，故需考虑继发抗磷脂抗体综合征。抗磷脂抗体作为唯一可直接导致血液呈高凝状态的自身抗体，其致病机制涉及血小板聚集增多、血管内皮细胞功能改变、纤维蛋白溶解、凝血与和抗凝及补体等病理过程［12］。当SLE合并继发抗磷脂抗体综合征极易侵犯神经系统，反复脑血栓形成是最常见症状。而研究证实，脑梗死高危因素除了常见的高血压、高血脂外，还有些十分罕见，如抗心磷脂抗体阳性等［13］。2008年ANDRES等［14］报道的伴有抗磷脂抗体阳性的SLE患者颅内广泛多发钙化，本例患者病情与其相似，但该报道没有确认该患者颅内多发钙化就是Fahr综合征。神经精神性狼疮（NPSLE）的Fahr综合征钙化的病因与抗磷脂抗体、胶质纤维酸性蛋白抗体和慢性血管损伤有关，故据此推测继发抗磷脂抗体综合征或SLE合并抗磷脂抗体阳性所致反复中枢血管微梗死，可能参与了Fahr综合征的发生、发展。

研究表明，许多危险因素可导致股骨头缺血性坏死，包括糖皮质激素、脂肪栓塞、骨质疏松、血管内凝血及骨髓内高压等［15］。最近30多年，有研究发现血管炎、雷诺现象、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物与SLE并发股骨头缺血性坏死关系密切，但这些因素是否为独立危险因素尚未证实［16］。本例患者出现双侧股骨头缺血性坏死一方面归咎于糖皮质激素，抗磷脂抗体的作用也不能忽视。但患者病程中除使用抗血小板药物，未进行个体化抗凝治疗。此次住院出现脊髓炎，除SLE本病血管炎所致，需警惕继发抗磷脂抗体综合征局部血栓栓塞。但影像学检查无脑组织新发脑梗死，且多次请神经内科会诊，因脊髓炎病变较弥散，动脉成像也未发现血栓栓塞，故仍归于血管炎。该患者临床多表现为双下肢乏力，损害平面以下感觉减退、膀胱直肠功能障碍导致大小便障碍。脊髓MRI改变为相应脊髓节段出现异常信号影，T2信号延长，脊髓节段增粗，符合狼疮脊髓炎诊断。早期糖皮质激素冲击治疗，大小便困难减轻也从另一方面证实诊断。

目前SLE还无法根治，但可以通过合理的药物治疗使病情缓解，需注意药物的不良反应，权衡利弊。该患者SLE合并Fahr综合征，特别是颅内广泛脑组织钙化，在既往文献报道中极为少见。而抗磷脂抗体是否促进SLE并发Fahr综合征的发生、发展，尚需更多研究证实。需关注SLE合并抗磷脂抗体阳性患者，尤其是抗磷脂抗体持续中高滴度阳性，如发生无法用常见原因解释的动、静脉血栓形成，及早诊断继发抗磷脂抗体综合征及给予个体化抗凝治疗非常必要。

作者贡献：杜玉梅进行文章的构思与设计，资料收集，撰写论文；杜玉梅、覃婷、高薇、唐欢进行资料整理；马鑫、刘剑平进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。