自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅱ型一例报道并文献复习

相萍萍 ，苏晓辉 ，狄红杰 ，刘超 ，曹雯 *

自身免疫性多内分泌腺病综合征（autoimmune polyendocrinopathy syndrome，APS）是指个体同时或先后出现2种或2种以上自身免疫性内分泌腺病和非内分泌腺病的一组疾病群［1］，本病临床报道较少。本文报道1例以甲状腺相关性眼病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）就诊，最终诊断为APSⅡ型的病例。

1 病例简介

患儿，女，12岁，因“颈前肿大伴双眼突出6年余”，以“甲状腺功能亢进（Graves病）”于2018-07-10入住南京中医药大学附属中西医结合医院。患儿6年前无明显诱因出现颈部肿大，伴双眼突出，于当地医院就诊，查甲状腺功能示甲状腺功能亢进（未见报告），诊断为“Graves病”，当时无明显心悸、手颤，无怕热、多汗，无腹痛、腹泻，无体质量减轻，予以“甲巯咪唑（赛治）10 mg，1次/d”口服，此后患儿不规律用药，甲状腺功能亢进控制效果差。2年前患儿自行停药，甲状腺功能亢进复发，继以“赛治”口服，此后规律用药，但甲状腺功能反复，控制欠佳（见表1），且双眼突出等症状未见明显缓解。2018-07-10患儿晨起感双眼隐痛，无畏光流泪，无视物模糊，心悸怕热，纳少，情绪急躁，遂至本院就诊。患儿入院后完善检查，甲状腺功能提示甲状腺功能亢进（Graves病）（见表2），考虑为TAO，予口服“赛治（默克雪兰诺有限公司，药品批号：H20120405）2.5 mg，1次/d；普萘洛尔（江苏亚邦爱普森药业有限公司，药品批号：H32020133）20 mg，3次/d”抗甲状腺功能亢进及控制心率治疗。排除活动性肝炎、结核、溃疡、精神性疾病，排除严重的心血管疾病、高血压、电解质紊乱、骨质疏松等糖皮质激素使用禁忌，但患儿存在糖耐量异常（空腹血糖5.1 mmol/L，餐后2 h血糖9.5 mmol/L，糖化血红蛋白6.0%），综合考虑患儿病情，2018-07-16行甲泼尼龙（辉瑞制药有限公司，药品批号：H20170199）0.25 g脉冲治疗，1次/周，并在第1周、第3周加用利妥昔单抗（上海罗氏制药有限公司，药品批号：S20120002）100 mg静脉滴注治疗TAO。患儿症状好转后出院，1周后继行第二次甲泼尼龙（同前）0.25 g脉冲治疗。2018-07-30患儿为继续甲泼尼龙和利妥昔单抗治疗入住本院，期间查甲状腺功能控制差，呈重度甲状腺功能亢进（见表2），予调整抗甲状腺药物，甲泼尼龙、利妥昔单抗等治疗，当时监测空腹血糖波动于5.2～6.1 mmol/L，餐后2 h血糖波动于7.6～9.8 mmol/L，仍示糖耐量异常，未予特殊干预，患儿好转出院后，于院外继续甲泼尼龙（重庆华邦制药有限公司，药品批号：H20153195）0.25 g脉冲治疗，1次/周，共3次。2018-08-20患儿感口干、多饮、多尿，无多食易饥，无体质量下降，小便少许泡沫，于当地检测末梢空腹血糖波动于9.0～10.0 mmol/L，遂再次至本院住院治疗。入院时，患儿口干、多饮、多尿、心悸、怕热、多汗，双眼突出较首次住院时减轻，结膜充血，右眼明显，晨起双目胀痛，无明显眼球活动痛，无视物模糊，无腹痛、腹泻，纳寐可，小便有少许泡沫，大便正常。既往史：2018年4月患儿于苏州大学附属儿童医院确诊为“系膜增生性肾小球肾炎”，现规律服用“黄葵胶囊、阿魏酸哌嗪片”。患儿足月顺产，出生时体质量4 kg。月经尚未来潮。

入院查体：体温36.6 ℃，脉搏104次/min，呼吸18次/min，血压120/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），身高1.61 m，体质量37 kg，体质指数（BMI）14.27 kg/m2，腰围（WC）70 cm。体形消瘦，双侧眼睑肿胀，双眼睑裂增宽，结膜充血、水肿，右眼明显，无双眼活动后疼痛，Mobius征（+），Von Graefe征（-），Joffroy征（-），Stellwag征（+），临床活动性评分（CAS）3分，甲状腺Ⅲ度肿大，质软，无压痛，可闻及血管杂音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心率104次/min，律齐，未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。

实验室检查：血常规、便常规正常，尿常规：隐血+，尿糖++，肝肾功能、血脂未见异常。糖尿病抗体：谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）90.6 U/ml（参考范围：0～30.0 U/ml），胰岛素自身抗体（IAA）、胰岛细胞抗体（ICA）阴性，糖化血红蛋白9.4%。肾上腺轴、性腺轴等内分泌相关激素水平均在参考范围，胰岛功能示低平曲线（见图1）。抗环瓜氨酸肽抗体、抗核抗体提取物、dsDNA抗体定量、类风湿因子、抗链球菌溶血素“O”试验、红细胞沉降率均在参考范围。甲状腺彩超：甲状腺弥漫性病变，血流和指标符合甲状腺功能亢进改变（见图2）。眼眶磁共振：符合Graves眼病表现，双侧泪腺体积增大（见图3）。骨龄片提示符合12～13岁骨骺改变。

结合病史及相关辅助检查，考虑诊断：APSⅡ型〔甲状腺功能亢进（Graves病）、TAO、1型糖尿病、系膜增生性肾小球肾炎〕。

治疗经过：予诺和灵N（丹麦诺和诺德公司，药品批号：H20100191）8 U联合诺和灵R（丹麦诺和诺德公司，药品批号：H20120090）早10 U中8 U晚8 U三餐前皮下注射治疗控制血糖，患儿血糖水平下降，空腹血糖波动于5.0～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖波动于8.0～10.0 mmol/L。患儿抗甲状腺药物效果欠佳，促甲状腺素受体抗体（TRAb）滴度高，且颈部肿大显著，伴有突眼，口服药及131I治疗均非有效治疗方法，且血糖水平高无法继续糖皮质激素脉冲疗法，故于2018-09-16行双叶甲状腺次全切除术治疗甲状腺功能亢进及TAO，术后监测甲状腺功能提示甲状腺功能减退，予以左甲状腺素钠片（优甲乐）替代治疗；给予黄葵胶囊（苏中药业集团股份有限公司，药品批号：Z19990040）5粒/次，3次/d联合阿魏酸哌嗪片（湖南千金湘江药业股份有限公司，药品批号：H43021825）2片/次，3次/d口服治疗肾小球肾炎。

2 讨论

APS属于内分泌腺自身免疫病，其发病机制复杂，根据病因及临床特征可将其分为2型，即APSⅠ型和APSⅡ型［1］。APSⅠ型，又称自身免疫性多内分泌腺病-黏膜与皮肤念珠菌病-外胚层营养不良症（autoimmune polyendocrinopathycandidiasis-ectodermal dystrophy，APECED）。APSⅠ型是由自身免疫调节基因（autoimmune regulator gene，AIRE）突变所致的常染色体单基因隐性遗传性疾病［2］。其特征性表现是黏膜与皮肤念珠菌病、甲状旁腺功能减退以及肾上腺皮质功能减退（Addison病）［1］。自儿童期开始同时或先后出现上述2种疾病即可诊断。除上述表现外，还包括多种内分泌腺或其他器官的自身免疫性疾病（见表3）。APSⅡ型是一种多基因、复杂遗传病，与人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）及HLA基因负责编码的主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）［3］、淋巴酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，nonreceptor type 22，PTPN22）［4］、细胞毒性T细胞相关抗原4（cyto- toxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）［5］等基因多态性相关，这种遗传易感性加上环境因素作用，影响机体免疫耐受，导致全身的自身免疫性疾病。APSⅡ型较APSⅠ型更为常见，多于成年起病，女性患病率高于男性。APSⅡ型通常表现为：1型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）、Addison病，满足上述3种疾病中的2种即可诊断［1］。此外APSⅡ型还表现为重症肌无力、白癜风等其他内分泌腺体或器官的自身免疫性疾病（见表3）。有学者建议将APS分为更多的亚型（APSⅡ、Ⅲ、Ⅳ型等），但鉴于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型均是多基因遗传病，拥有相似的遗传背景，故目前认为将APS分为APSⅠ型和APSⅡ型更合适［6］。本例患儿以“颈前肿大伴双眼突出6年”就诊，相关辅助检查提示甲状腺功能亢进（Graves病）、TAO，治疗过程中先后出现系膜增生性肾小球肾炎、1型糖尿病，APSⅡ型诊断明确。

表1 APSⅡ型患儿外院甲状腺功能变化及治疗情况Table 1 Changes of thyroid function and treatment in other hospital of the APS type Ⅱ patients

图1 APSⅡ型患儿胰岛功能Figure 1 Islet function of the APS type Ⅱ patient

图2 APSⅡ型患儿甲状腺彩超Figure 2 Thyroid Ultrasound of the APS type Ⅱ patient

目前，APS的治疗主要包括激素替代、免疫抑制、抗感染及其他对症支持治疗等。激素替代方面，根据受累器官给予补充生理剂量激素。如Addison病患儿予以补充糖皮质激素；甲状腺功能减退者予以甲状腺激素替代治疗；合并上述两种情况时，先补充糖皮质激素，当出现甲状旁腺功能减退时，可补充维生素D和钙剂。若发生性腺功能减退，尤其是青春期患儿，需及时给予性激素及促性腺激素替代治疗。补充激素剂量需根据机体应激情况，适当调整。环孢素A、利妥昔单抗［7］等免疫抑制剂亦有报道用于本病的治疗。念珠菌感染者可给予两性霉素B或酮康唑、氟康唑等抗感染治疗［8］。

图3 APSⅡ型患儿眼眶磁共振Figure 3 Eyelid MRI of the APS type Ⅱ patient

表2 APSⅡ型患儿本院甲状腺功能变化及治疗情况Table 2 Changes of thyroid function and treatment in our hospital of the APS type Ⅱ patients

该患儿以Graves病、TAO起病，病程6年，甲状腺功能控制欠佳。糖皮质激素是目前用于TAO的首选药物［9］，在TAO的治疗中发挥无可替代的作用。利妥昔单抗［10］是一种人鼠嵌合型抗CD-20单克隆抗体，与B淋巴细胞膜上CD20抗原特异性结合，通过补体依赖性细胞毒作用、抗体依赖性细胞毒作用以及直接诱导细胞凋亡机制杀伤B淋巴细胞，近年来在多种自身免疫性疾病的治疗中发挥重要作用。利妥昔单抗目前作为TAO的二线治疗，具有巨大的潜力［11］，同时研究还证明利妥昔单抗有益于系膜增生性肾小球肾炎［12］。故本例患儿治疗中，首诊时先予以调整抗甲状腺药物剂量，改善患儿甲状腺功能，予以糖皮质激素联合利妥昔单抗治疗TAO。患儿完成2次利妥昔单抗100 mg治疗及6周甲泼尼龙0.25 g脉冲治疗后，双眼突出、结膜充血、水肿及双眼胀痛等症状较前改善，但出现口干、多饮、多尿等症状，多次检测血糖水平升高。该患儿在甲泼尼龙脉冲治疗前即存在糖耐量异常，应用糖皮质激素治疗后，引发血糖水平异常升高，首先考虑可能存在类固醇性糖尿病。文献报道显示，糖皮质激素通过抑制胰岛素信号通路等多种复杂机制诱导胰岛素抵抗，影响胰岛β细胞功能，从而诱发高血糖，出现类固醇性糖尿病［13］。患者通常病情轻，无典型症状，停用糖皮质激素后，高血糖能够逐渐缓解。然而本例患儿少年起病，体形消瘦，GADAb滴度高，且胰岛功能示低平曲线，故诊断考虑为1型糖尿病，糖皮质激素可能促进了病程的进展。因此，后期不宜再继续甲泼尼龙脉冲治疗。2016年美国甲状腺协会《甲状腺功能亢进和其他原因导致的甲状腺功能亢进指南》［14］指出Graves病患儿在接受1～2年以上甲巯咪唑治疗后，Graves病仍未缓解者，可考虑放射性碘（131I）治疗或手术治疗。指南同时指出，TRAb滴度高，或伴有中重度活动性突眼的Graves病患者可考虑手术治疗。高滴度的TRAb反复刺激，引起甲状腺组织及球后组织增生，通常抗甲状腺药物可降低TRAb滴度，但显然该患儿对抗甲状腺药物的反应欠佳，TRAb滴度始终难以降低。而131I通过破坏甲状腺可造成循环血中持久高滴度的TRAb，不利于TAO的治疗。甲状腺组织是自身免疫存在的原因，手术可从根源上切除病灶，使抗原消失，阻断抗原抗体反应，从而降低TRAb滴度，也可有效改善甲状腺外表现，如突眼等。该患儿甲状腺功能亢进病程长达6年，甲状腺功能反复控制不佳，双眼突出明显，甲状腺Ⅲ度肿大，TRAb滴度高，抗甲状腺药物治疗效果差，故不考虑继续应用抗甲状腺药物治疗。同时因患儿伴有突眼，131I治疗可能加重TAO，故最终建议患儿行手术治疗。患儿于2018-09-16行双叶甲状腺次全切除术，术后监测甲状腺功能提示甲状腺功能减退，予以左甲状腺素钠片（优甲乐）替代治疗。1型糖尿病则以胰岛素治疗为主，监测血糖控制良好。该患儿抗核抗体谱等自身免疫抗体均阴性，暂未发现其他自身免疫性疾病出现，但仍需密切监测其他腺体功能情况。

表3 APS的分型和特征Table 3 Types and characteristics of APS

综上所述，本文报道了1例以“颈前肿大伴双眼突出6年”就诊，最终诊断为APSⅡ型（Graves病、TAO、1型糖尿病）的病例，选择双叶甲状腺次全切除术治疗甲状腺功能亢进及TAO，并以胰岛素治疗控制血糖，疾病得以良好控制。该病例提示APS临床较少见，临床表现复杂、个体差异性大，治疗方法因人而异，需根据病情演变及时优化并调整治疗方案。临床医师需加深对APS的认识，发现单个腺体功能减退时，应警惕是否存在其他腺体功能减退，提高疾病诊断率。

作者贡献：相萍萍进行文章的构思与设计，文献整理，撰写论文；狄红杰进行研究的实施与可行性分析；苏晓辉进行文献收集；曹雯进行论文的修订，对文章整体负责，监督管理；刘超负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。