阿帕替尼联合TACE治疗中晚期肝癌患者临床分析

沈锐潮 卢 浩 熊共鹏

北京中医药大学厦门医院，福建省厦门市 361009

肝癌为常见恶性肿瘤，病情隐匿，早期无特异性症状，多数患者确诊时已至中晚期，具有较高病死率[1]。肝动脉化疗栓塞术(TACE)为治疗中晚期肝癌常用姑息疗法，但单纯TACE治疗难以将肿瘤病灶完全根除，加之肝血窦丰富，复发、转移率较高[2]。阿帕替尼为血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)抑制剂，具有高选择性，可对血管内皮细胞增殖、迁移进行阻断，抑制肿瘤生长[3]。本文选取我院中晚期肝癌患者89例，探究阿帕替尼联合TACE的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经我院伦理委员会同意批准，选取2017年11月—2018年11月中晚期肝癌患者89例，根据治疗方案不同分为对照组(n=51)与观察组(n=38)。对照组女20例，男31例，年龄43～76岁，平均年龄(58.47±7.26)岁，Child-pugh分级：A级30例，B级21例，巴塞罗那肝癌分期(BCLC)：B期42例，C期9例；观察组女15例，男23例，年龄42～78岁，平均年龄(59.13±7.49)岁，Child-pugh分级：A级22例，B级16例，BCLC：B期33例，C期5例。两组基线资料均衡可比(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准 (1)纳入标准：符合诊断标准[4]；Child-pugh分级为A级、B级；BCLC分期为B期、C期；患者及家属知情并签署承诺书。(2)排除标准：凝血功能障碍；化疗禁忌证；大量腹腔积液；伴远处转移。

1.3 方法

1.3.1 对照组：给予TACE治疗。股动脉穿刺插管，造影，对肿瘤位置、供血动脉走行等进行明确，微导管(2.7F)超选至病灶供血血管，注入奥沙利铂100mg+表柔比星20mg+碘油5～20ml混合乳化剂，并以PVA明胶海绵栓塞颗粒对供血动脉进行栓塞，至供血动脉血流停滞。术后给予止吐、保肝等治疗。

1.3.2 观察组：于对照组基础上加用阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103)，起始剂量500mg/d，口服，若患者可耐受，则维持原剂量；若发生明显不良反应，减量至250mg/d，不良反应减轻后逐渐恢复原剂量。停药时间≤30d，下1个周期TACE前4d停药，术后4d继续服用。1个月为1个疗程，两组均持续治疗3个疗程。

1.4 观察指标 (1)对比两组疗效。(2)对比两组治疗前后T淋巴细胞亚群水平。(3)对比两组不良反应情况。(4)对比两组治疗前后血清血管内皮生长因子(VEGF)及凋亡相关因子P53、Caspase-8水平。空腹抽取静脉血3ml，离心，取血清，VEGF以酶联免疫吸附法检测，P53、Caspase-8以流式细胞仪检测。

1.5 疗效标准 靶病灶动脉期增强均消失为完全缓解；靶病灶长径总和缩小≥30%为部分缓解；出现新病灶或靶病灶长径总和增加≥20%为进展；稳定介于部分缓解、进展之间。将完全缓解、部分缓解计入客观缓解。

2 结果

2.1 疗效 与对照组相比，观察组客观缓解率较高(P<0.05)。见表1。

表1 两组疗效对比[n(%)]

注：两组客观缓解率比较，χ2=5.851，P=0.016。

2.2 T淋巴细胞亚群 治疗前两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较对照组高(P<0.05)。见表2。

表2 两组T淋巴细胞亚群水平对比

注：与同组治疗前相比，aP<0.05。

2.3 不良反应 两组栓塞综合征(发热、腹痛、恶心呕吐)发生率的差异无统计学意义(P>0.05)；观察组手足综合征、高血压、蛋白尿、腹泻发生率较对照组高(P<0.05)。观察组3例出现重度手足综合征，停药并对症处理，2周后恢复用药；2例出现严重蛋白尿，停药2周后恢复用药。见表3。两组其余患者不良反应经对症处理后均缓解。

表3 两组不良反应发生率对比[n(%)]

2.4 VEGF、P53、Caspase-8 治疗前两组血清VEGF、P53、Caspase-8水平的差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组血清VEGF水平较对照组低，血清P53、Caspase-8水平较对照组高(P<0.05)。见表4。

表4 两组血清VEGF、P53、Caspase-8水平对比

注：与同组治疗前相比，aP<0.05。

3 讨论

肝癌为最常见恶性肿瘤之一，发病、病死率均较高，据统计，全球癌症相关死亡原因中，原发性肝癌居于第2位[5]。肝癌发生、转移与新生血管形成具有密切关系，其中VEGF为最重要血管生成因子。TACE为治疗中晚期肝癌的首选姑息疗法，通过阻塞肝癌供血血管，阻断肝癌细胞供血，使其缺血、坏死，但TACE无法将肿瘤细胞彻底杀灭，且刺激残存肿瘤组织的VEGF表达，其转移、侵袭性更强，进而促使肿瘤血管重生。VEGFR-2与肝癌发生密切相关。阿帕替尼为VEGFR-2抑制剂，可抑制VEGFR-2与ATP结合，进而对VEGF介导的内皮细胞增殖、迁移起到抑制作用，发挥抗肿瘤作用[6]。故阿帕替尼、TACE联用，可起到协同作用，弥补TACE的不足，改善预后。陆阳等[7]研究显示，阿帕替尼联合TACE治疗中晚期肝细胞癌，肿瘤客观缓解率为68.2%，患者中位生存时间15个月，显著优于单纯TACE治疗。本文结果显示，观察组客观缓解率高于对照组，治疗后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组(P<0.05)。表明阿帕替尼联合TACE治疗中晚期肝癌患者，可提高治疗效果，纠正机体免疫功能紊乱。

阿帕替尼相关不良反应为剂量依赖性，本文中，两组栓塞综合征(发热、腹痛、恶心呕吐)发生率的差异无统计学意义(P>0.05)；观察组手足综合征、高血压、蛋白尿、腹泻发生率较对照组高(P<0.05)，观察组3例出现重度手足综合征，停药并对症处理，2周后恢复用药；2例出现严重蛋白尿，停药2周后恢复用药；其余患者不良反应经对症处理后均缓解。提示阿帕替尼联合TACE治疗中晚期肝癌，安全性高。

有研究显示，VEGF及凋亡相关因子Caspase-8、P53的表达与肝癌发生、发展具有密切关系，且对疗效、预后评估具有重要意义[8]。Caspase-8、P53可继发级联反应，在HepG2肝癌细胞凋亡中发挥重要作用。阿帕替尼应用于肝癌患者，可作用于HepG2细胞，使Caspase-8、P53表达上调，进而对HepG2细胞迁移、生长起到抑制作用。本文结果显示，治疗后观察组血清VEGF水平较对照组低，血清P53、Caspase-8水平较对照组高(P<0.05)。表明阿帕替尼联合TACE治疗中晚期肝癌患者，可调节VEGF、P53、Caspase-8表达，改善预后。

综上可知，阿帕替尼联合TACE治疗中晚期肝癌患者，可调节VEGF、P53、Caspase-8表达，改善免疫功能，疗效显著，且安全性高。