EP方案序贯阿帕替尼一线治疗广泛期小细胞肺癌的临床效果分析

吴世祯

福建医科大学附属南平第一医院肿瘤内科，福建省南平市 353000

近年来，随着二代测序技术的发展，小细胞肺癌许多潜在分子靶点先后被阐明。目前抗血管生成是SCLC靶向治疗主要研究方向之一。肿瘤血管生成是肿瘤生长、侵袭及转移的关键[1]。与非小细胞肺癌(NSCLC)相比，SCLC有更丰富的血管网络，这使得经过传统有效的化疗药物治疗后，剩余肿瘤细胞更有可能获得血供而继续生长。同时畸形的肿瘤血管使得化疗药物向肿瘤内部输送减少[2]。抗肿瘤血管治疗联合化疗被认为是最具有希望的SCLC一线抗肿瘤治疗策略。本文就EP方案序贯阿帕替尼一线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效进行分析，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年6月—2018年6月我院收治的符合纳入本实验纳入标准的84例广泛期小细胞肺癌患者。疾病诊断标准：广泛期小细胞肺癌患者需经影像学、组织病理学及依据美国退伍军人协会分期标准诊断[3]。纳入标准：(1)年龄18～70岁之间、性别不限； (2)经肺穿刺活检或纤维支气管镜活检，组织病理学确诊为广泛期小细胞肺癌患者；(3)ECOG评分在0～2分；(4)至少有一个CT可测量病灶； (5)预期存活至少3个月以上；(6)外周血象及肝、肾功能在以下允许范围内(在治疗开始前7d内检测)：白细胞(WBC)≥3.0×109/L或中性粒细胞(ANC)≥1.5×109/L；血红蛋白(HGB)≥80g/L；血小板(PLT)≥100×109/L；肝转氨酶(AST/ALT)<正常范围高限的3.0倍；总胆红素(TBIL)<正常范围高限的1.5倍；肌酐(CREAT)<正常范围高限的1.5倍。排除标准：(1)除小细胞肺癌之外的其他病理类型的肿瘤；(2)既往已接受过化疗、放疗等抗肿瘤治疗；(3)伴有严重的心、肝、肾等重要脏器损伤；(4)凝血功能障碍。(5)哺乳期或妊娠期女性。(6)既往患有严重的高血压病，经药物治疗仍难以控制。按照随机表法分为对照组38例和实验组46例。实验组中男22例，女24例，年龄35～68岁，平均年龄(50.5±1.6)岁，吸烟 23例, 不吸烟23例；对照组中男20例，女18例，年龄36～69岁，平均年龄(51.0±1.5)岁，吸烟 19例, 不吸烟19例。两组患者的基线资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 实验组给予EP方案化疗6个周期，化疗方案为：顺铂(70mg/m2d1)+ 依托泊苷(100mg/m2d1～3)，静脉滴注，化疗间歇期给予阿帕替尼(商品名：艾坦，生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20140103)口服500mg/(人·d)，早餐后30min口服，以21d为1个治疗周期。对照组接受6个周期EP方案化疗，化疗方案为：顺铂(70mg/m2d1)+依托泊苷(100mg/m2d1～3)，静脉滴注，以21d为1个治疗周期。给予全部患者初始治疗前及每个治疗周期结束后开始行下1个周期治疗前均行增强CT扫描，及时根据检查结果和患者的耐受性调整药物剂量。

1.3 观察指标 比较两组患者总有效率、疾病控制率和不良反应。(1)总有效率、疾病控制率：根据RECIST1.1标准评定[4]。自基线期评估后，目标病灶全部消失定义为完全缓解(CR)；和基线期相比，目标病灶最长径之和减少超过30%定义为部分缓解(PR)；与治疗开始以来所记录的最小长径之和相比，既不符合疾病进展又不符合部分缓解的评判标准定义为稳定(SD)；与治疗开始以来所记录的最小长径之和相比，目标病灶最长径之和增加超过20%定义为进展(PD)。总有效率=CR+PR；疾病控制率=CR+PR+SD。(2)不良反应：包括发生手足综合征、高血压、白细胞减少、蛋白尿及恶心呕吐等。

1.4 统计学方法 将临床中收集到的原始数据输入Excel数据库，使用SPSS22.0统计学软件进行统计分析，计数资料用率(%)表示，运用χ2检验，P<0.05时差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者总有效率和疾病控制率对比 实验组中患者的总有效率为与疾病控制率均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者近期治疗效果及疾病控制率对比[n(%)]

2.2 两组患者不良反应情况对比 实验组患者中高血压发生率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；而两组患者的手足综合征、恶心呕吐、白细胞减少、蛋白尿发生率对比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者不良反应发生情况对比[n(%)]

3 讨论

小细胞肺癌占所有肺癌比例为15%～18%，具有高度侵袭性，易于复发和转移。小细胞肺癌病情进展迅速，近些年来在小细胞肺癌的治疗上无论是化疗还是靶向治疗均缺乏有突破性的药物，对于广泛期小细胞肺癌，目前的中位生存期通常为9个月左右。虽然广泛期小细胞肺癌对一线化疗方案EP高度敏感，但大多数患者短时间就出现进展复发，后线治疗缺乏有效的手段，所以探索对小细胞肺癌有效的后续治疗的选择极其迫切。近些年来，随着对靶向治疗的研究深入,多种新型的抗血管生成药物不断涌现出来,血管内皮生长因子受体(Vascular endothelial growthfactor receptor，VEGFR) 主要有3种，分别为VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。由于 VEGF/VEGFR-2 信号传导通路在肿瘤血管生成中起重要作用，阻断该信号通路并抑制肿瘤血管生成已经成为肿瘤靶向治疗的新方向。抗肿瘤血管治疗联合化疗被认为是未来最有希望的SCLC一线抗肿瘤策略。然而，近年来SCLC的抗血管治疗并未取得突破性进展。王云清等[5]研究表明化疗联合贝伐珠单抗延长患者PFS，但是并没有像在非小细胞肺癌中那样转为OS的获益。阿帕替尼是一种新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，能特异性结合 VEGFR-2，继而抑制 VEGF 诱导的内皮细胞的迁移和增殖，同时降低肿瘤微血管密度。

在本文中，实验组采用了EP方案序贯阿帕替尼一线治疗广泛期小细胞肺癌 , 按实体肿瘤临床治疗效果评价标准发现 ,实验组中患者的总有效率、疾病控制率均显著优于对照组，反映出EP方案序贯阿帕替尼一线治疗广泛期小细胞肺癌的有效性。实验组患者虽然高血压的发生率明显高于对照组，但都能以调整降压药物的方式进行治疗和逆转, 不良反应可控制。阿帕替尼引起高血压的机制目前尚未完全阐明，可能与药物作用于血管内皮有关，一般在口服阿帕替尼2周后出现。两组其他不良反应的发生率比较，差异无统计学意义。阿帕替尼作为小分子血管生成抑制剂, 在一线治疗广泛期小细胞肺癌中具有一定的客观有效性和明显的生存获益, 患者耐受性良好，发生严重的不良反应率低。

目前，国内外对于阿帕替尼治疗广泛期小细胞肺癌的相关报道很少, 本文结果显示, 阿帕替尼可以作为广泛期小细胞肺癌的一线治疗靶向药物，具有很好的治疗效果，不良反应的发生率也低，可以有效提高广泛期小细胞肺癌患者的生存期，值得临床推广应用。随着对阿帕替尼的研究不断深入, 探求阿帕替尼联合化疗药物的最佳的联合方式，筛选出阿帕替尼联合化疗最佳的受益患者，同时，研究阿帕替尼的耐药机制是将是以后研究的主要方向。