Joubert综合征产前超声诊断进展

郭翠霞，吴青青，孙丽娟

首都医科大学附属北京妇产医院超声科，北京 100026；*通讯作者 吴青青 wuqq2007@163.com

1968年，Joubert 等[1]首次报道了患有家族性小脑蚓部发育不良的四姐弟，其共同表现为认知障碍、共济失调、阵发性呼吸急促、眼活动异常。1997年，Maria等[2]首次提出Joubert 综合征（Joubert syndrome，JS）为中脑、小脑蚓部和小脑上脚的发育异常，在轴位脑MRI 上表现为独特的中脑和小脑上脚交叉处呈“臼齿”样改变，即“臼齿征”。目前，国内外对JS 产前超声诊断的文献报道较少，其产前超声诊断及鉴别诊断存在困难，本文从JS 的临床特征、影像学特征与病理解剖基础、产前超声表现特点等方面进行综述，为JS 的产前超声诊断提供参考。

1 JS 的临床特征

JS 在新生儿中的发病率约为1/80 000～1/10 000[3]，其临床表现为肌张力减退、共济失调、发育迟缓，常合并智力障碍，新生儿期表现为呼吸类型改变和眼部运动异常，为多系统受累，常见为多囊肾、视网膜营养不良、眼缺损、枕部脑膨出、多指/趾和肝纤维化等[4-5]。此外，少数病例有小脑半球增大、颅后窝增宽、侧脑室增宽和胼胝体发育不良等[6]。目前，发现JS 的致病基因有34 种，这些基因均编码初级纤毛蛋白，因此JS 又称为纤毛相关类疾病[7]。

JS 预后较差，很大程度上与不同器官的受累严重程度有关[8]，5年生存率约为50%[5,8]，死亡原因多为喂养困难和呼吸道感染[9]。一旦确诊JS，建议对患儿的肝脏和肾脏进行详细检查[4]。在有家族史的病例中，JS 的再发生率为25%[10]，因此有必要对患儿双亲进行遗传学咨询和产前诊断。

JS 及其相关疾病（Joubert syndrome and related disorders，JSRD）指颅脑影像学上表现为“臼齿征”的一系列疾病的总称[11]，因JS 和JSRD 的概念存在混淆，目前建议舍弃JSRD 的使用[12]，将JS 分为6 个子类[7]，分别为单纯JS（JS），JS 合并眼异常（JS-O），JS 合并肾异常（JS-R），JS 合并眼、肾异常（JS-OR），JS 合并肝异常（JS-H 或COACH 综合征），JS 合并口、颜面和肢体异常（JS-OFD 或OFD VI）。

2 JS 的影像学特征与病理解剖基础

“臼齿征”是JS 的特征性影像学表现，其解剖学基础为小脑蚓部发育不良，小脑上脚增粗、拉长且水平走向，脚间窝加深[11-12]，其病理学基础是皮质脊髓束和小脑上脚束缺乏交叉[6,13]。此外，一些征象可为诊断JS 提供线索，如轴位上，第四脑室扩大变形呈蝙蝠翼状或伞状[1]；冠状位上，小脑半球间因蚓部缺失出现裂隙呈“臀征”[9,14]或“裂隙征”[15]；旁矢状切面上，颅后窝呈“牧羊人手杖征”[16]。

3 JS 的产前超声表现

3.1 正常胎儿中脑-小脑上脚平面的超声表现 国际妇产超声学会（International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology，ISUOG）关于孕中期常规超声筛查的基本切面中提出评估颅后窝的平面为经小脑横切面，在该切面上可显示双侧丘脑后方的大脑脚，两侧小脑半球间的高回声小脑蚓部覆盖第四脑室。正常胎儿的第四脑室和小脑蚓部均随孕周的增长而增大，横切面上第四脑室始终呈横径大于前后径的三角形，且均小于10 mm[17]，小脑蚓部完整，颅后窝与第四脑室不相通；三维超声可在正中矢状切面上显示小脑蚓部，其大小与孕周亦呈正相关[18]，第四脑室呈无回声的三角形，其最高点即顶点[19]，小脑蚓部结构完整，与脑干几乎平行，小脑脚可以在旁矢状切面上显示[6]。

3.2 JS 的产前超声诊断

3.2.1 JS 的二维超声表现 二维超声是产前筛查与诊断的主要方法，但受胎儿颅骨声影的影响，“臼齿征”往往不能清晰显示[15]，产前超声诊断JS 一般在有家族史的病例中，但随着产前超声诊断技术的提高，近年也有产前超声显示“臼齿征”的报道[5,10,20]（图1）。JS 产前二维超声多表现为非特异性颅后窝异常[20-21]，主要包括小脑蚓部发育不良或部分缺失，第四脑室与颅后窝呈“钥匙孔”样相通，第四脑室扩大，颅内其他异常[15,21]包括侧脑室增宽/脑积水、小脑延髓池增宽、枕部脑膨出、胼胝体发育不良等。神经系统外异常[19,21]包括肾多囊性发育不良、多指/趾、鼻骨发育不良、唇裂、羊水多、内脏反位及阵发性呼吸加快等。Quarello 等[19]提出JS 胎儿的第四脑室形态的改变，因小脑上脚增粗、拉长导致第四脑室形态异常，在横切面上，第四脑室增大，底部因小脑上脚缺乏交叉而异常指向前部，可导致其前后径大于横径[14,19]。陈曦等[15]报道产前超声发现小脑蚓部发育不良导致两侧小脑半球向中线靠拢呈“裂隙征”对诊断JS 有提示意义，但该征象特异性不强。

图1 胎儿25 周+4。胎儿颅脑产前超声横切面显示“臼齿征”，两侧为增粗拉长的小脑上脚（箭），中间为变形的第四脑室（星号），该患儿出生后临床证实为JS

3.2.2 JS 的三维超声表现 三维超声可在正中矢状切面清晰显示小脑蚓部的结构及其邻近结构，包括第四脑室和脑干[22]，同时三维超声的轴位重建和表面渲染模式增强了异常的小脑蚓部与周围结构的回声差异，有助于显示“臼齿征”[19]。JS 的胎儿正中矢状面显示小脑蚓部形态异常，且内部分裂、分叶及第四脑室顶点显示不清[23]，第四脑室扩大、顶点变圆或缺乏顶点；旁矢状面上，小脑上脚水平走向、垂直于脑干[19]。

3.3 JS的早孕期超声诊断线索 JS早中孕期超声表现包括颈项透明层增厚、小脑延髓池增宽、小脑蚓部发育不良/全、多囊肾、多指/趾等[5]。在早孕期，JS 患者的菱脑泡增大，早中孕期颈项透明层增厚与JS 相关[24]。超声最早于孕12 周（有家族史）可提示JS，产前超声对于有家族史者诊断更早，诊断准确性更高。在有家族史的病例中，当早孕期发现颈项透明层增厚且合并其他颅外病变（多指/趾）时应高度怀疑JS。颅内透明层（intracranial translucency，IT）增厚是颅后窝囊性病变的一种征象[25]，Quarello[26]报道IT 增厚和臼齿征可作为诊断JS 复发的影像征象。另外，宫内需注意观察胎儿的呼吸频率及是否有阵发性呼吸加快[27]。

3.4 JS 产前超声误诊及漏诊原因 JS 的产前二维超声主要表现为小脑蚓部发育不良或缺失、第四脑室与颅后窝相通，其他表现包括肾多囊性发育不良、侧脑室增宽、小脑延髓池增宽和多指/趾等。产前误诊及漏诊的原因可能为：①超声诊断本病的孕周过早，18 周之前蚓部发育不完整，第四脑室可与颅后窝相通；②超声扫查切面倾斜或半冠状切面易造成蚓部缺失或发育不良的假象；③检查者对小脑蚓部部分缺失的疾病分类及诊断标准不明确，蚓部发育不良可能为很多疾病和综合征的共同表现，当产前发现小脑蚓部发育不良或部分缺失时，超声医师最易考虑为Dandy-Walker畸形（Dandy-Walker malformation，DWM）或Dandy-Walker 变异型，另外DWM 和JS 可同时存在[27]；④检查者对JS 的超声声像图特征认识不充分，未能识别中脑-小脑上脚平面上的“臼齿征”，或者忽略了对该平面的详细扫查。

3.5 鉴别诊断

3.5.1 DWM DWM 表现为部分或全部蚓部缺失，小脑延髓池增宽，第四脑室囊性扩大，小脑幕、窦汇和横窦上抬[28]。DWM 与JS 均表现为第四脑室增大，小脑蚓部发育不良/全，但DWM 的脑干峡部发育正常，且无“臼齿征”[29-30]。约10%的JS 因脑脊液异常积聚于颅后窝，可能与DWM 相似[29,31]。DWM 还可以与JS 同时存在[32]，有时可掩盖JS 的影像学特征。

3.5.2 单纯蚓部发育不良（ isolated vermian hypoplasia，IVH） IVH 表现为蚓部正常形成但偏小，颅后窝的宽度和结构正常[28]。IVH 与JS 均表现为蚓部发育不良，第四脑室与颅后窝相通，但IVH 的脑干和小脑上脚发育正常，无“臼齿征”表现。

3.5.3 Blake 陷窝囊肿（Blake pouch cyst，BPC） BPC是因Blake 陷窝开窗失败，导致第四脑室与颅后窝缺乏交通[28]，小脑和小脑蚓部的形态及大小正常，第四脑室扩大[6]。BPC 与JS 均表现为第四脑室与颅后窝“相通”，小脑蚓部“缺失”，但BPC 为蚓部上旋，并非真正的缺失[33]，此时可通过三维超声在矢状面上显示完整的小脑蚓部加以鉴别。

3.5.4 Meckel-Gruber 综合征（ Meckel-Gruber syndrome，MGS） MGS 为常染色体隐性遗传性疾病，与JS 均为纤毛相关类疾病，主要表现为肾多囊性发育不良、枕部脑膨出和轴后性多指/趾等，但无“臼齿征”表现，可合并DWM 或蚓部发育不良[34-35]。

总之，当产前二维超声发现小脑横切面上小脑蚓部部分缺失，第四脑室与颅后窝相通时，应仔细扫查中脑-小脑上脚平面观察是否存在“臼齿征”，同时应结合三维超声成像从矢状切面和旁矢状切面上评估小脑蚓部和第四脑室。对于JS 胎儿，横切面上，小脑蚓部部分缺如，第四脑室体积增大、失去正常的三角形形态并与颅后窝相通，其横径小于前后径，中脑和小脑上脚水平可显示“臼齿征”；正中矢状面上，小脑蚓部形态失常，内部分裂和分叶显示不清，第四脑室增大且顶点变圆变顿；旁矢状切面上，小脑上脚与脑干接近垂直。特别是检测到多囊肾、枕部脑膨出、侧脑室增宽和多指/趾等，要考虑到JS 的可能，此时有必要建议其行颅脑MRI 检查及基因检测以明确诊断。

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