来那度胺治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的研究进展

2019-12-09颜晓菁

辽宁医学杂志 2019年3期

潘登李艳颜晓菁

中国医科大学附属第一医院血液科(辽宁沈阳110001)

弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是最常见的侵袭性淋巴瘤，约占全部淋巴源性增殖性疾病的1/4，按细胞来源可分为生发中心型(GCB)和非生发中心型(non-GCB，多数为活化B细胞型，即ABC型)。尽管50%-60%的DLBCL患者可以通过经典的R-CHOP方案达到治愈，仍有40%-50%的患者存在复发难治，因此亟需探讨新型治疗方案[1]。来那度胺是一种免疫调节类药物，已被批准用于多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、套细胞淋巴瘤等疾病的治疗。相比其同类药物沙利度胺，来那度胺疗效更佳，副作用更小。其作用机制主要包括免疫调节、抑制血管新生和直接杀伤肿瘤细胞的作用[2]。近年来研究表明，该药对DLBCL也有一定疗效，且耐受性良好，有望成为DLBCL一种新的治疗选择。

本文主要讨论来那度胺治疗DLBCL的研究进展，具体包括作用机制、用于不同类型患者治疗的情况及治疗中存在的一些问题。

1 来那度胺治疗DLBCL的作用机制

来那度胺的作用机制主要包括免疫调节、抑制血管新生和直接杀伤肿瘤细胞三方面。一方面，来那度胺可以减少调节性T细胞数量，活化 CD8+的T细胞。与美罗华合用，可以增强NK细胞活性，增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)作用[3]。其次，来那度胺还可以减少非霍奇金淋巴瘤裸鼠模型的血管生成，抑制单核和巨噬细胞的增生，上调肿瘤抑制基因SPARC[4]。另外，来那度胺还可以直接杀伤淋巴瘤细胞，这种作用与CRBN基因编码的cereblon蛋白相关。该蛋白可以影响多种肿瘤相关基因的表达(MYC，SP1和TP53)，而MYC基因可以直接影响肿瘤细胞对Interferon regulatory factor 4(IRF4)的粘附作用，而IRF4可以通过NFkB途径调节肿瘤细胞的生长[5]。在DLBCL中，来那度胺可以直接结合cereblon蛋白，减少IRF4和MYC的表达，增加P21WAF-1表达，改变T细胞的活性，直接杀伤淋巴瘤细胞[6]。由于non-GCB型DLBCL有原癌基因CARD11和MYD88的突变，其生长更依赖于IRF4和NF-kB，所以理论上对来那度胺更敏感。

2 复发难治(relapsed/refractory，R/R)DLBCL患者的应用

在早期进行的一项来那度胺单药治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者(总共217例)的研究中，其中DLBCL患者108例，总反应率30%，其中完全缓解(CR)8%，部分缓解(PR)22%，平均反应持续时间4.6个月，显示来那度胺单药对RR患者有一定疗效[7]。随后进行的一项随机对照的III期研究中，研究组为来那度胺单药(51例)，对照组为研究者选择的其他方案(吉西他滨、利妥昔单抗、依托泊甙或奥沙利铂，51例)。来那度胺用法为25mg/天，d1-21，28天一疗程。对照组如果疾病进展可以进入研究组。结果显示来那度胺组总反应率27.5%，对照组仅为11.8%，来那度胺组无进展生存时间长于对照组(13.6周vs7.9周)。如果进一步分析non-GCB患者，研究组疗效更明显，无进展生存更长(15.1周vs.7.1周)[8]。

鉴于来那度胺单药的乐观结果，后续又进行了一系列的联合用药研究，发现联合方案的疗效要优于单药。一项联合那度胺和利妥昔单抗治疗老年复发的DLBCL患者的研究共入组23例患者，先进行4个疗程的治疗，来那度胺用法为20mg/天，d1-21，28天一疗程，利妥昔单抗375mg/m2，d1和d21。如果4个疗程后患者病情未进展，再给予8个疗程的来那度胺单药治疗，用法同上。结果总反应率为35%，另有2例患者疾病稳定。进入后续治疗的10例患者在随后的8个月中均未出现疾病进展[9]。另一项联合MOR208(一种人源化的CD19单抗)与来那度胺治疗R/R的DLBCL患者的研究中，来那度胺用法同上，81例患者总反应率为58%(CR33%，PR25%)，另有15%的患者疾病稳定。平均随访12个月，无进展生存时间时间为16.2月[10]。另一研究将来那度胺与R-ESHAP方案联合治疗R/R的DLBCL，19例患者总反应率78.9%，CR率47.4%，2年无进展生存率和总生存率分别为44%和63%[11]。研究表明 BTK抑制剂 Ibrutinib(伊布替尼)在多种B细胞NHL中有一定的疗效，近期的一项研究发现联合使用伊布替尼、来那度胺和利妥昔单抗(IR2方案)，用法为伊布替尼560mg每日一次、来那度胺20mg d1-21、美罗华375mg/m2d1、28天一个疗程治疗R/R的DLBCL患者，44例可评估患者，总反应率55%(CR30%、PR25%)，另有11%的患者疾病稳定；平均无进展生存时间5个月，总生存时间17个月[12]。

3 初发DLBCL患者中的应用

鉴于来那度胺在R/R的DLBCL中取得了理想疗效，近期有研究使用来那度胺联合R-CHOP方案(R2-CHOP)治疗初发 DLBCL患者，尤其是针对non-GCB型。

欧洲进行了一项针对老年患者的II期单臂研究，入组年龄60～80岁，来那度胺的用法为15mg d1-14，联合标准的R-CHOP方案治疗。49例患者的总反应率92%(CR86%，PR6%)。无患者死于治疗相关毒性反应[13]。美国进行了一项针对初发DLBCL患者的 II期单臂研究，来那度胺用法为25mg d1-10，联合标准的R-CHOP方案。60例可评估患者的总反应率98%。2年的无事件生存率和总生存率分别为59%和78%。由于该研究没有对照组，无法从统计学上严格比较该方案与传统 RCHOP方案的疗效区别。不过，不同于既往R-CHOP治疗中non-GCB型的疗效明显差于GCB型，新方案中两种亚型的2年无事件生存率和总生存率无明显差异，提示R2-CHOP方案可以改善non-GCB型DLBCL患者的不良预后[14]。后续将两项研究合并的长期观察发现，平均随访5.1年后，5年无进展生存率为63.5%，总生存率75.4%，而且non-GCB型患者的疗效仍然不低于GCB型。112例患者中，7例出现继发肿瘤，从治疗结束到出现继发肿瘤的平均时间为16.4个月[15]。有意思的是，该研究中患者中枢神经系统(CNS)复发更少见，两项研究一共只有一例患者出现了CNS复发，明显低于既往报道的5%左右的CNS复发率[16]。

尽管R2-CHOP方案无论短期疗效还是长期疗效都很理想，但由于这两项研究都是单臂研究，缺少对照组，证据等级较弱。为进一步研究该方案的疗效，目前正在进行一项随机对照双盲的三期研究，比较R2-CHOP和R-CHOP对ABC型DLBCL的疗效和安全性，其结果有待进一步公示[17]。

4 维持治疗

由于DLBCL患者缓解后仍有30%～40%会复发，而复发多数发生在两年之内，理论上维持治疗有可能减少复发、进而提高患者的长期疗效。

一项来那度胺维持治疗的II期随机研究中，选择高危/中高危患者在R-CHOP治疗缓解后进入维持治疗，一组单用来那度胺维持，另一组联合来那度胺和美罗华进行维持，时间均为一年，来那度胺为20mg，d1～21天；美罗华在每个奇数疗程的第8天使用，375mg/m2，28天一个疗程，共6个疗程。结果两组患者两年的无进展生存率分别为86%和86%，总生存率为86%和95%，两组相比没有统计学差异。尽管两组均优于历史数据，但在来那度胺维持的基础上，加用美罗华并未增加疗效。该研究似乎还可说明单用来那度胺维持，不劣于联合美罗华与来那度胺进行维持[18]，但该研究并未比较不维持治疗组，无法提供数据说明选择高危/中高危的DLBCL患者是否需要维持治疗。

REMARC是一项针对60～80岁老年患者进行维持治疗的随机对照研究。该研究入组患者不局限于DLBCL，还包括灰区淋巴瘤、滤泡淋巴瘤等，CR和PR患者均可入组。患者随机接受2年来那度胺或安慰剂的维持治疗，尽管两组总生存时间无差异，来那度胺组无进展生存时间明显延长。需要指出的是，由于该研究入组患者不局限于DLBCL，也不局限于CR患者，不能根据该研究的结果认定来那度胺的维持治疗不能延长CR DLBCL的总生存时间。该研究至少可以说明对于老年患者，来那度胺的维持治疗可延长无进展生存时间[19]。

以上两个研究均是针对初发患者进行维持治疗，由于复发后的患者再缓解后复发率更高，所以对复发患者进行维持治疗也很有必要。目前此类研究仅有一项二期单臂研究，入组患者为经化疗或移植后复发，再次化疗达到CR或PR的患者。来那度胺用法为25mg，d1-21天，间歇7天，一直使用到疾病复发或不能耐受。46例可评估患者1年无进展生存率为70%，明显高于历史数据[20]。

5 特殊类型淋巴瘤

原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)的DLBCL预后差，由于来那度胺可透过血脑屏障，而且原发CNS的DLBCL几乎均为ABC型，另外前面提及R2方案治疗的患者CNS复发率更低，这些结果均提示来那度胺可能使PCNSL的DLBCL患者获益。一项使用来那度胺单药治疗复发中枢神经系统DLBCL的研究显示，14例患者总反应率64.2%，其中6例患者的疗效维持了9个月[21]。另一项法国进行的针对复发患者(包括少量原发框内淋巴瘤)的研究中，使用R2方案治疗(美罗华375/m2d1；来那度胺首疗程20mg/天，d1 ～21，其它疗程 25mg/天)，对于有反应的患者，来那度胺继续维持治疗一年，结果显示45例患者总反应率35.6%，随访19.2个月，无进展生存时间7.8个月，总生存时间17.7个月[22]。来那度胺是否可用于原发中枢DLBCL的一线治疗和维持治疗，尚需进一步研究。

CD5+的DLBCL约占全部DLBCL的5-10%，多为non-GCB型，预后差。患者多为老年女性，伴有结外病变，一般状态差，易出现中枢浸润和复发。针对此类患者目前研究较少，仅有少量的病例报道。一例复发的CD5+的DLBCL患者经过R-HyperCVAD方案治疗失败，使用R-GDP治疗达到PR，使用R2-GDP治疗后达到了CR[23]。

具有MYC重排的大B细胞淋巴瘤(不包含Burkitt淋巴瘤)预后较差，使用R-CHOP治疗CR率小于50%，两年总生存率仅有35%。一项II期单臂的研究使用R2-CHOP方案(来那度胺15mg d1-14天)对此类患者进行了治疗。58例患者中41例为双打击或三打击，中期PET-CT评估结果显示67%患者达到CMR，长期疗效仍在观察中[24]。

来那度胺副作用主要是血栓和骨髓抑制，使用时需注意。还需注意的是，来那度胺在不同情况用法不同，在DLBCL中，一般初治患者为25mg d1～10，R/R患者或维持治疗时多为25mg d1～21，但其使用的具体剂量还需根据患者白细胞、肾功能、年龄等因素综合判断。特别需要强调的是，前述的临床研究均有严格的入排标准，实际使用中一定要考虑到真实世界患者的耐受性，加强相应的支持治疗，及时调整剂量。由于说明书的更新相对滞后，目前来那度胺治疗DLBCL仍属于非说明书应用，需注意相应的医疗风险。