多中心型Castleman病继发弥漫大B细胞淋巴瘤1例

李建基，王小超，黄彩红

作者单位： 533000 广西省百色市，右江民族医学院附属医院血液风湿科

患者，男，47岁。以“发现全身肿物1年余，头晕、乏力15 d”为主诉于2018年5月27日入院。患者1年余前无明显诱因发现全身肿物，初以左侧耳后、颈部、颌下为主，拇指头大小，后波及双侧腋窝、双侧腹股沟，呈无痛性、进行性肿大。2017年11月20日在我院腺体外科住院治疗，行左颈部淋巴结活检，术后病理提示：(左侧颈部淋巴结)Castleman淋巴结病(浆细胞型)。免疫组化结果：CD2(+)，CD3(+)，CD20(+)，CD34(-)，CD38(+)，CD138(+)，CD21(+)，CD30(-)，CD56(-)，Ki-67(20%+)，CD4(-)，λ(+)，κ(+)。腺体外科诊断：双侧颈部、颌下Castleman淋巴结病，未经特殊治疗出院。 15 d 前无明显诱因下出现头晕、乏力，伴心慌、手抖，为进一步诊治遂返院复诊，起病以来，患者精神、睡眠欠佳，食欲可，大小便正常，体质量变化不大。既往史、个人史、家族史无特殊。入院查体：生命体征平稳，左侧腋窝皮肤可见散在凹陷性类圆形溃疡，色白，无渗出，边缘较清，无触痛；两侧腋窝多发淋巴结肿大，余淋巴结未触及肿大；心、肺查体未见明显异常，肝肋下未触及，脾脏Ⅰ度肿大，质中，边缘清，无压痛。入院后完善相关检查：血红蛋白57 g/L，红细胞压积18.90%，平均红细胞体积116.00 fl，平均血红蛋白含量35.00 pg;白蛋白34.3 g/L;总胆固醇 4.38 mmol/L, 三酰甘油 4.49 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇 0.87 mmol/L，极低密度脂蛋白胆固醇 2.04 mmol/L，血钾 2.84 mmol/L;TT30.87 nmol/L，超敏促甲状腺激素9.06 μIU/ml。凝血五项、免疫六项、风湿四项、心电图、甲状腺彩色超声未见异常。肺部CT考虑左肺下叶感染，肝右叶肝内胆管结石。查阅患者外送的颈部淋巴结病理报告结果(2018年1月5日)：可见多个大小不等的淋巴结。淋巴结结构较紊乱，部分淋巴结内可见髓窦开放，少数区域淋巴窦消失，滤泡增生，部分滤泡生发中心萎缩，套区细胞增生，高内皮血管增生并伸入滤泡内，髓索中混合较多浆母细胞和浆细胞，形成多中心型Castleman病(MCD)样图像。淋巴结结构更加模糊，中等或大的浆母细胞增生形成簇状、片状，并侵入滤泡内形成融合的增生区，免疫组化检查其表达CD20(+)，CD3(-)，CD43(+)，κ(-)，λ(+)，CD138(-)，CD30(+)，显示为具有轻链限制性并异常表达CD43的B细胞异常增生。结合临床，最终诊断：多中心型Castleman病(MCD)继发弥漫大B细胞淋巴瘤。

2018年6月10日起予以R-CHOP方案(利妥昔单抗500 mg，环磷酰胺1 g，吡柔比星50 mg，长春新碱2 mg，甲泼尼龙14 mg)化疗6次。复查头颈部、胸部CT：口咽部及鼻咽软组织增厚，鼻窦炎，两侧腋窝肿大淋巴结较前明显缩小，肝左内叶肝内胆管结石，右肾囊肿，脾大。患者目前一般情况良好，无不适主诉，颈部及腋窝淋巴结明显减小，定期返院随诊。

讨 论Castleman病(Castleman’s disease，CD)于1954年第一次由Castleman教授在纵隔淋巴结良性局部肿大且无症状的患者中发现，因此命名。临床上该病非常罕见，国外研究机构大数据指出CD的发病率为(21～25)/100万[1]。因为Castleman病无法从临床表现及特异性实验室检查为临床诊断提供参考，并且常常易误诊为其他肿瘤或炎性反应性疾病，因此只能通过经验丰富的病理人员对淋巴活检组织的病理结果作出诊断。MCD的致病原因及机制仍然难以明确。病毒、肿瘤、慢性炎性反应、自身免疫性疾病都可能为该病主要病因[2]。对MCD的致病机制研究中，目前较为认可的发病机制为与炎性细胞因子白介素-6(IL-6)异常分泌有关。IL-6是促进B细胞分化增殖的强效刺激物，同时也是调节球蛋白分泌的细胞因子。研究显示，IL-6在MCD增生的淋巴结生发中心中大量表达[3]。同时基于IL-6研制的靶向性药物抗IL-6单克隆抗体利妥昔单抗在治疗效果上取得喜人的效果，也证明了这一观点[4]。

临床上根据临床表现及淋巴结的分布状况通常将CD分为单中心型Castleman病(UCD)及多中心型Castleman病(MCD)。UCD往往无症状，通常仅有无痛性、局部性肿大的淋巴结或在无关的检查中偶然发现[5-6]；当CD累及多部位淋巴结及全身系统时，可出现不同的临床表现，即MCD。MCD临床表现包括全身症状，如发热、盗汗、乏力、疲倦、厌食、体质量下降、贫血及出现水肿、腹水、胸腔积液、心包积液和皮疹等；同时还可累及中枢神经出现癫痫发作；几乎所有患者均有多发性淋巴结肿大，肝脾肿大在MCD患者中占50%；同时还可引起实验室的指标异常：包括贫血，白细胞增多，血小板增多或血小板减少症，CRP和纤维蛋白原增高，ESR升高，免疫球蛋白血症，低蛋白血症[5-6]。 研究表明CD的发病可见于任何年龄阶段，男女并无差异。UCD为最常见的类型，约占CD患者的70%[7]。

UCD预后良好，手术是治愈UCD的首选治疗方案，当部分肿大的淋巴结无法手术切除时，放疗是一种有效的替代方案[8]。但MCD累及多部位淋巴结及出现多系统损害，其预后及治疗方案存在明显差异。MCD的中位存活时间为27个月，死亡原因多为败血症及并发恶性肿瘤[9]。相对于UCD患者，MCD患者通常需要更为复杂的全身治疗。化疗及免疫疗法是MCD的主要治疗方案，CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松)是化疗方案首选[10]，同时还可以服用抗病毒药物、糖皮质激素、沙利度胺、干扰素-α治疗[11]。目前新型治疗方案——分子靶向药物治疗已充分显示出其优越性，利妥昔单抗可以有效降低血浆IL-6的水平，因此美国食品和药物管理局批准其作为MCD的治疗用药[12]。但是当MCD出现并发症时往往治疗效果欠佳，影响患者的生存期。常见继发恶性肿瘤有卡波西肉瘤(KS)、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤)、浆细胞瘤等。弥漫大B细胞淋巴瘤是一种非霍奇金淋巴瘤中很常见的恶性肿瘤，多来源于淋巴结或淋巴结外组织或器官，是世界上病死率最高的恶性肿瘤之一。MCD继发或并发弥漫大B细胞淋巴瘤病理机制尚未明确，或许与IL-6对淋巴组织持续刺激产生恶变有关[13]。其次，MCD可能是一种癌前状态，最终可以转变为肿瘤。最后，长期的炎性刺激造成基因突变可能使患者易发生恶性突变[4，7]。MCD继发弥漫大B细胞淋巴瘤是一种罕见的临床疾病，因此缺乏随机对照试验支持临床实践，目前尚无数据统计患者预后及生存期和最优的治疗方案。

本例患者多次入院行相关检查，头颈部及胸部CT结果提示患者为多发淋巴结肿大，以颈部及腋窝为主并伴有胸腔积液，血常规明显异常，我院和外院淋巴结病理结果回报，诊断多中心型Castleman病(MCD)继发弥漫大B细胞淋巴瘤是明确的。目前专家共识推荐R-CHOP方案用于MCD治疗。MCD患者出现弥漫大B细胞淋巴瘤最佳治疗方案为R-CHOP方案，因此转换治疗思路以恶性肿瘤的治疗为主要方向。患者目前已进行R-CHOP方案第7次化疗，复查各项指标均正常，淋巴结较前明显减少及缩小，治疗方案初步认为是有效的。

通过本例患者提示，当临床遇到CD患者时应多次、多部位行淋巴结活检，同时交代患者定期返院复查，行淋巴结组织活检，警惕CD恶性病变,避免误诊及漏诊。