食管表皮样化生临床特征及其鉴别诊断研究进展

吴群综述 罗和生审校

正常的食管黏膜上皮是由一群复杂而有高度组织化的未角化复层扁平上皮排列而成。通常可将其化分为两个带：基底带和分化带。其中基底带主要包括几层小的嗜碱性细胞；而分化带是由多层排列规则的鳞状上皮构成。在长期持续性刺激因素下可引起黏膜角化过度,常见的致病因素有大量饮酒、吸烟、刺激性食物以及口腔不卫生等[1-2]。角化过度被定义为包含颗粒层和覆盖无细胞角蛋白的鳞状上皮。当细胞核持续存在于鳞状上皮上方的密集嗜酸性角蛋白层时，存在角化不全。黏膜发生角化过程中出现白斑,可发生在身体各处黏膜,如口鼻、咽喉、子宫颈、膀胱及胃肠等部位黏膜,临床上以口腔黏膜白斑最为多见[3-6]。其中食管黏膜白斑可作为黏膜白斑病的一个局部表现,或者可作为一种仅限于食管的疾病。口鼻黏膜角化过度的危险因素与鳞状瘤变的关系已经研究证实，但食管角化过度的患病率、临床病理特征和转归尚不清楚。虽然，有学者已经提出了表皮样化生、鳞状发育不良和鳞状细胞癌之间可能存在一定关联性[2]。但目前表皮样化生是否为鳞状发育不良和鳞状细胞癌的前驱病变尚未被证实，现就表皮样化生研究进展综述如下。

1 定义及流行病学特点

黏膜表面角化过度反映了非细胞角蛋白层在层状鳞状上皮上的发育，它与皮肤的形态学极其相似，与其他部位如食管、口腔和咽喉区域的角化有所不同。临床上，口腔黏膜角化是一种相对常见的无痛口腔黏膜疾病。它主要见于中老年男性患者，并与吸烟和饮酒有很强的关联，通常与口腔鳞状细胞癌相关[7-9]。相反，食管内的类似病变，称为食管表皮样化生(esophageal epidermal metaplasia)，临床上很少遇到，并且在文献中很少被描述。食管表皮样化生又称食管角化症(esophageal keratosis)，它在组织学上被上皮增生、突出的颗粒细胞层和浅表性角化不全症明确地划分和定义。有密集的颗粒层，上面覆盖着高角化增生，类似于皮肤的表皮，是一种罕见的病症。最早Taggart等[10]人对1 845例行食管活检的食管“角化过度”患者进行了前瞻性评估，2.0%的患者出现了这种情况。随后在Cottreau等[11]关于食管表皮样化生研究中，回顾了1 048例连续食管活检以及58例食管鳞状细胞癌患者，在1 048例患者中鉴定出表皮样化生2例(0.19%)。在58例食管鳞状细胞癌患者中，表皮样化生的患病率显著升高，其中2例(3.5%)并发表皮样化生。1例与疣状癌相关，另1例与分化良好的浅表性(pT1)外生性鳞状细胞癌相关。这些报道表明了在食管肿瘤患者中观察到表皮样化生的患病率增加，为所提出的关联提供了一些额外的支持，体现出食管性角化病恶变风险的可能。然而，Ezoe等[12]报道在4～15个月的短期随访中，食管表皮样化生病变的形态和大小没有变化。此外，在口腔及子宫颈中，慢性局部刺激通常是致该处黏膜角化不全的最可能的病因[13-14]，而子宫颈的黏膜角化不良本身并不是癌前病变。因此，食管角化不全也可能只是一种共存的病变性食管癌。

2 病因及临床表现

食管表皮样化生非常罕见，国内外相关文献报告甚少，其发病原因尚不清楚。据目前文献报道其发生可能与乙醇暴露、十二指肠反流、核黄素缺乏和缺锌有关[2, 10-12, 15]。其中，烟草接触和乙醇滥用是引起食管表皮样化生最常见的两大原因[2, 16]。另外，研究指出食管角化是由胃酸反流引起慢性刺激的不寻常的反应[2]。然而，在胃食管反流的情况下，更常见的化生是Barrett上皮的产生[17]。根据目前已有文献报道，食管表皮样化生主要见于中老年患者的中远端食管，女性患者略占优势，年龄从30～80岁不等，并以60岁以上者居多，临床上缺乏特征性症状，多数患者表现为吞咽困难、吞咽痛，部分患者可无症状，多在行内镜检查时无意中发现，此外，还有患者表现为胃食管反流、贲门失弛缓症等其他症状[2, 11]。

3 内镜及病理特征

迄今为止，国内外有关食管表皮样化生文献报道十分有限。最初于1997年，Nakanishi等报道了类似的病理学特征，称之为“表皮化”，在食管癌的手术切除标本中，检测到一个不规则形状的区域未被Lugol碘染色。2006年Fukui等报道了1例位于胃食管交界处近端具有表皮样化生特征的小病变，这是最早的一篇报道，同时描述了表皮样化生的内镜和病理表现[12]。在Ezoe等[12]的病理结果研究中，内窥镜检查显示这些表皮样化生特征性病灶中有共同的特征:(1)清晰的分界；(2)略微升高的白色、扁平隆起形状；(3)呈半透明的鳞片状或粗糙的表面；(4)未见Lugol碘染色，未见粉红色症；(5)窄带成像内镜(NBI)下未显示褐色区域，微血管不清晰或不可见。这些病变的病理特征是鳞状上皮具有发育良好的颗粒细胞层，伴有局部角化不全的高角化不全和轻度的乳头周围淋巴细胞浸润，并且与皮肤的正常表皮非常相似，上皮表层厚的角质层及清楚的颗粒层是均匀的。活检标本检查显示：(1)伴有食管角化不全的浅层鳞状上皮和轻度基底细胞增生；(2)可观察到食管角化不全伴有透明嗜酸性细胞质和平行于表面取向的小细胞核。这些内窥镜检查结果与浅表性食管癌(ESCC)相似[18]。值得注意的是，使用NBI能够更好地描绘病变，早期ESCC可通过染色内镜检查(CE)检测，特别是在使用Lugol溶液后。由于CE不是常规检测，因此使用辅助光学成像模式(如NBI)来更好地识别和描绘胃肠道中的细微病变至关重要。浅表性食管癌在内镜白光下主要表现为不规则白色角化物质，未覆盖处略微发红,病灶处微隆起或凹陷，黏膜比较粗糙,周围可伴有小结节或糜烂；CE下呈红色征，NBI下未形成茶褐色区域，微血管不清晰或不可见[19]。病理特征：常见于基底层型鳞状细胞癌。由于表皮样化生的内镜特征与浅表性食管癌类似，因此在内镜检查时必须对这一病变给予足够的重视。

4 诊断与鉴别诊断

白色斑病本身是一个组织学上非特异性的术语，并不总是代表角化过度。食管中的黏膜斑块相对常见，其病因是多种多样的，其中大多以糖原性棘皮病最为常见[20]。食管表皮样变肉眼观主要表现为食管白色斑片状或结节状病变,缺乏典型的临床表现,内镜下主要表现为黏膜白斑，病理特征显示增生上皮、突出的颗粒细胞层和局部角化不全症。各种病因均可引起类似的食管黏膜表皮样改变，故只有认真排除各种可能的病因后才能作出本病诊断。确定食管角化过度时需要考虑的鉴别诊断包括病毒感染(鳞状乳头状瘤、人乳头瘤病毒引起的乳头状瘤)、真菌感染(白色念珠菌、布拉氏酵母菌)、炎性反应(嗜酸性粒细胞性食管炎、胃食管反流病)、食管异位皮脂、维生素储备紊乱(维生素A缺乏、维生素E过剩)和皮肤疾病(黑棘皮病、大疱性类天疱疮)。

4.1 真菌性食管炎 真菌性食管炎是指真菌侵袭食管黏膜所致的炎性反应,以条件致病菌酵母菌,尤其以白色念珠菌为主[21-22]。虽然念珠菌被认为是人类胃肠道的正常菌群，但当存在不平衡时，它会引起疾病。近年来由于长期应用大剂量抗生素、糖皮质激素、抑酸剂等药物以及损害机体免疫功能的疾病人群的增加, 真菌性食管炎发病率报道有明显上升趋势。根据目前报道，男性患者的真菌性食管炎发病率高于女性患者，多见于40岁以上患者，且发病率随着年龄的增长而增加。临床表现主要为胸骨后烧灼感或疼痛不适、咽部不适感、反酸嗳气、上腹部闷胀不适等表现，部分患者可无食管炎症状[23-24]。在食管胃十二指肠镜下可见白色黏膜斑块样病变，呈豆腐渣样物或奶酪样物, 不易用水冲去, 可以相互融合，病变多分布在食管中下段, 而上段和全段分布则相对较少[25]。按Kodsi等级将内镜下念珠菌性食管炎表现分为4级，Ⅰ级:少数隆起白斑, 直径<2 mm；Ⅱ级:多个隆起白斑, 直径>2 mm；Ⅲ级:融合的线样或结节样斑块, 伴充血和溃疡;Ⅳ级:具有Ⅲ级表现并黏膜易脆, 有时伴管腔狭窄。组织学特征：大多数念珠菌食管炎病例中存在黏膜炎性反应，通常表现为上皮再生，上皮内中性粒细胞和淋巴细胞增多[26]。当同时存在的上皮内中性粒细胞和增多的淋巴细胞，特别是超级带状中性粒细胞和周围毛细血管或CD4+主导的淋巴细胞时应该考虑念珠菌性食管炎的可能。内镜下细胞刷片镜检、细菌培养或病理活检是确诊的主要手段。当行载玻片革兰染色找到菌丝体或孢子时，基本可诊断为真菌性食管炎。

4.2 食管异位皮脂腺 大多数皮脂腺与毛发覆盖区域的毛囊有关，称为毛囊皮脂腺。独立于毛囊的皮脂腺也存在于黏膜边缘和修饰皮肤区域，所有皮脂腺的结构基本相似。皮脂腺异位症也叫迷脂症，由Fordyce在1896年最先描述,故又称为Fordyce病[27]。该病是由于皮脂腺发育的生理性变性和皮脂腺增生所致，发生于食管黏膜者称之为食管异位皮脂腺。临床上少见，常因其他疾病或体检行胃镜检查时被医生发现。患者多以上腹痛、上腹部不适、反酸烧心、胸骨后哽咽感、进食异物感等症状就诊，症状多由并存的其他食管、胃病病变所解释，其中胸骨后哽咽感、进食异位感与食管多发性皮脂腺异位相关性强[28]。内镜下特征[29]：病灶以食管中下段居多，表面可光滑或粗糙，多呈颗粒样改变，(淡)黄色、灰白色或黄白色，弹性好，组织软，与周围组织分界清楚。病理特征：显微镜下可见非角化的鳞状上皮下分叶状排列的细胞巢，细胞呈多角形或圆形，胞质丰富，细胞核小，常呈团或簇巢状生长，可呈分叶状结构，部分呈空泡状改变。病灶形态与正常皮脂腺一致。病变分布于鳞状上皮下、黏膜固有层内，可以见到皮脂腺与鳞状上皮的延续，部分细胞巢中央可见导管，切面下可见皮脂腺包绕入鳞状上皮中。由于该病非常少见，内镜医师往往将其误诊为食管真菌感染、黄斑瘤、乳头状瘤等其他常见疾病。

4.3 食管糖原性棘皮病 食管糖原性棘皮病是一种未知发病机制和病因的良性疾病，可能代表退化或反应涉及鳞状食管上皮的现象，以增生性鳞状细胞多灶性斑块为特征，实体上皮细胞内有丰富的糖原沉积物。糖原性棘皮病似乎没有临床意义，只有当外观不典型和/或临床怀疑食管疾病时，才应使用内窥镜检查。其中7.8%可以在内窥镜程序中被识别[30]，据最新报道指出，内镜下食管诊断为糖原性棘皮病占小儿食管活检的1.3%[31]。病变在内镜下呈灰白色斑块，能涉及任何食管部位，其中以食管远端1/3最为常见，并且在食管下部比在食管上部更突出，直径通常<10 mm，呈多发、大小均匀、椭圆形或圆形隆起[32]。组织学上，增生性鳞状上皮具有细长的脊和增大的成熟鳞状细胞，具有清晰的细胞质，上皮细胞通过充满糖原的大鳞状细胞的增殖而增厚。这些细胞用高碘酸希夫(PAS)染色显示阳性，并且通过用淀粉酶(消化糖原的酶)预处理染色消除。虽然发病机制尚不清楚，但据已有文献推测其可能与胃食管反流、胰岛素抵抗和代谢综合征等疾病有关[20, 33]。

4.4 食管乳头状瘤(ESCP) 食管乳头状瘤为起源于食管鳞状上皮的息肉样良性肿瘤，由Adler于1959年首次报道，成人患病率0.01%～0.45%[34]。大多数ESCP是单发的,临床表现无特异性，以上腹部症状多见，少数病例有胸骨后痛，吞咽困难,在内窥镜检查中偶然发现。最近一项土耳其的研究报道指出食管乳头状瘤中高危型人乳头瘤病毒(HPV)的存在，可能与该病毒在食管肿瘤发病机制中的作用有关[35]。然而，大多数病变是在没有感染HPV的情况下发现的[36]。食管乳头状瘤是一种良性食管病变， Daniels[37]指出内镜下表现为下述3种典型特征：外生生长、疣状和交叉表面血管的息肉样病变患者在组织学上往往被确认为食管乳头状瘤。病理特征：单个指状突起，表层的鳞状上皮呈乳头状增生，其中包含有小血管的结缔组织核心。因此，在NBI上通过血清蛋白电泳(SPE)表面可以观察到几条褐色线条。

5 治疗与预后

Ezoe等[12]报道在对食管表皮样化生患者的短期随访中，病变的形态和大小没有变化。因此对于早期食管角化病变，可定期随访，动态观察黏膜病变的形状和大小。充分的随访不仅要关注白斑的内镜区域，还要包括周围的黏膜背景。当黏膜白斑出现恶性倾向且无法与早期食管癌鉴别，或出现咽下疼痛、吞咽困难、阻塞不适等临床症状，严重影响患者生命质量时可考虑行内镜下治疗或手术治疗，具体视病变性质、患者全身状况、医疗技术水平而定。邻近鳞状细胞发育不良和鳞状细胞癌的高发率表明食管表皮样化生可能是一种癌前病变，与未受累的鳞状黏膜相比，这些病变中后期出现的频率增加[2]。虽然目前研究未明确证明口腔角化不典型增生或食管表皮样化生是恶性的，但这些病变在基因组学上是不稳定的并且可能具有癌前病变性质。对于早期食管角化病变，定期复查及时干预，预后可；但对于食管角化不典型、异型性大的黏膜病变需警惕向食管癌的进展。

6 小结与展望

食管表皮样化生临床上较罕见，且缺乏典型的临床表现及镜下特征，内镜医师往往将其误诊为其他相对较常见疾病。大多数病变可根据其内镜外观和常规活检结果以及黏膜下病变内镜切除来诊断。是否进一步治疗通常基于诊断的可信度以及病变是否引起症状而定。食管鳞状细胞癌与许多过度角化状态有关，进行常规内镜下筛查是十分必要的。虽然有研究指出关于表皮样化生与食管鳞癌之间存在一些关联，但表皮样化生是否为食管鳞癌的前体病变尚未得到确切证实。在获得和证实这些信息之前，如何处理经活检证实为表皮样化生但没有发育不良或恶性肿瘤的患者可能仍是临床上的一大难题。