嗅觉异常首发的抗LGI1抗体相关边缘性脑炎1例报告

石书娜，路永刚

边缘性脑炎主要临床表现有近期记忆障碍、精神行为异常、癫痫发作，起病形式为急性或亚急性，呈渐进性发展，主要责任病灶为边缘结构，如海马、岛叶、杏仁核等。其相关的抗体有3种，除外最常见的LGⅡ抗体外，还有抗γ-氨基丁酸β受体抗体(GABABR)和抗α-氨基-3羟基-5甲基-4-异唑丙酸受体抗体(AMPAR)，富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体(LGI1)属于电压门控钾离子通道(VGKC)复合物抗体，作为一种分泌性蛋白质，其主要表达部位是新皮质及海马，通过控制突触前的钾通道及突触后的-氨基羟甲基恶唑丙酸受体AMPAR来影响突触的传递[1]，进而调节神经元的应激。边缘性脑炎在神经科并非少见疾病，而LGIl抗体相关边缘性脑炎确并不多见，现将我院神经内科所诊治的以嗅觉异常为首发的LGIl抗体相关边缘性脑炎的临床资料进行分析、讨论，以期为临床提供借鉴。

患者，男性，38岁。2018年2月28日主因“头晕伴嗅觉异常半年，加重伴乏力1 m。”入住我院神经内科三病区。半年前无明显诱因出现头晕，头蒙，转颈加重，嗅觉异常，记忆力减退，发作性失神，诉间断闻到汽油味、消毒水味(实际周围无汽油味、消毒水味)，流涕，打喷嚏，自行口服复方氨酚烷胺胶囊，流涕、打喷嚏症状减轻，仍头晕、嗅觉异常，未予重视；1 m前上述症状加重，并出现乏力、心慌、全身汗出，表现为行走即大汗淋漓，无意识障碍，无肢体无力及感觉障碍，无发热，按照“过敏性鼻炎”治疗，口服抗过敏药物(氯雷他定片)，效差，3 d前在我院门诊做头部MRI平扫+增强(见图1)：双侧海马区及海马旁回区异常信号，多考虑炎性病变，肺部CT：双侧胸膜局限性增厚，为求系统治疗，门诊以“颅内感染”为诊断收入我科。发病来神志清，精神差，乏力，多汗，记忆力下降，饮食睡眠可，二便正常，体重未见明显变化。既往体健，吸烟10 y，1包/d，对酒精、花粉过敏，过敏时出现面部潮红，数小时后可自行缓解。入院后查体：体温36.6 ℃，脉搏90次/min， 呼吸19次/min，血压141/96 mmHg，心、胸、腹部无异常，双侧额纹无变浅，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射灵敏，双侧鼻唇沟无变浅，嗅觉粗测异常，诉闻到汽油味、消毒水味(实际周围没有汽油或消毒水)。软腭上抬力尚可，咽反射正常，伸舌不偏，构音无障碍，四肢肢体肌力5级，四肢深感觉、浅感觉正常，四肢腱反射正常。四肢肌张力正常。闭目难立征阴性，脑膜刺激征阴性，双侧病理征阴性。自主神经功能检查：多汗(全身)，动则满头汗珠，卧立位血压无明显差别。入院后完善检查：肝功能、血糖、血脂、心肌酶、肾功能、电解质、CRP、凝血四项+D二聚体、血常规、尿常规、大便常规未见明显异常。甲功五项：总甲状腺素T4：179.78 nmol/L(66.97～152.52)；血管炎三项、ANA(自身免疫抗体)13项阴性，肿瘤标志物套餐全套(男性)：癌胚抗原5.12 ng/ml(0～5)；脑脊液清亮透明，颅压70 mmH2O，细胞数、生化无异常，抗酸染色、墨汁染色均阴性；脑脊液病毒全套：巨细胞病毒抗体IgG(CMV IgG )阳性；副肿瘤综合征抗体谱10项均为阴性，自身免疫性脑炎抗体(血清)：抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体IgG ++ 1∶100；抗谷氨酸受体(NMDA)抗体IgG阴性，抗谷氨酸受体(AMPA1)抗体IgG阴性，抗谷氨酸受体(AMPA2)抗体IgG阴性，抗接触蛋白关联蛋白2(CASPR2)抗体IgG阴性，抗GABA受体抗体IgG阴性。自身免疫性脑炎抗体(脑脊液)：抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体IgG++ 1∶10，余阴性；脑电图：双侧枕部以9～10.5 Hz，30～60 μV，a波为背景节律，少量散在为5～6 Hz，40～80 μV θ波，左顶可见少量100～150 μV棘波、尖波，双侧顶波幅较低；闪光刺激同背景节律，睁眼闭眼抑制完全，过度换气同背景节律，两侧点活动大致对称；结果提示局灶性异常脑电图。四肢及双侧面部肌电图未见明显异常。头部MRA：双侧大脑前动脉管壁稍毛糙。诊断抗LGI1抗体相关边缘性性脑炎，患者拒绝免疫球蛋白治疗，给予注射用甲泼尼龙琥珀酸500 mg qd×4 d，240 mg ivgtt qd×3 d，120 mg qd×4 d，80 mg qd×3 d，醋酸泼尼松片(5 mg/片) 60 mg po qd。妥吡酯50 mg qn 4 d，50 mg bid 7 d，50 mg tid 3 d，后改为50 mg qd，100 mg qn，治疗27 d后头晕好转，发作性失神、嗅觉异常消失，乏力好转，多汗好转，患者各项辅助检查未发现占位性病变，患者家属拒绝行全身PET检查及进一步肿瘤筛查，办理出院，出院后激素每月减1片托吡酯50 mg bid，3 m后于我院复查自身免疫性脑炎抗体(血清+脑脊液)均阴性。

1～3分别为T1序列、T2序列、FLAIR序列，提示双侧海马区及海马旁回异常信号；4为增强

图1 头部MRI

讨 论边缘性脑炎主要表现为精神行为异常、癫痫发作(起源于颞叶)和近记忆力障碍，脑电图与神经影像学符合边缘系统受累，脑脊液检查提示炎性改变。常见的有抗LGll抗体、抗GABABR抗体与抗AMPAR抗体相关的脑炎[2]，2010年LGⅡ抗体相关脑炎首次被认识，是一种新型自身免疫性边缘性脑炎[3]，2013年国内报道首例[4]，随着医疗条件的提升，越来越多的LGⅡ抗体相关脑炎被发现。LGⅡ抗体主要分布在颞叶皮质及海马[5]，其相关脑炎主要表现为面臂肌张力障碍、记忆力下降、低钠血症，合并肿瘤罕见，免疫治疗效果好[6]。具有诊断意义的典型临床表现为面臂肌张力障碍，而本例报道患者提示无面臂肌张力障碍患者亦不能排除LGll抗体相关边缘性脑炎的可能，需要进一步完善血清、脑脊液相关抗体的检测。本例报道患者抗LGⅡ抗体相关脑炎颞叶内侧T2WI和FLAIR高信号与既往报道一致[7]。对于磁共振影像学上显示一侧颞叶异常信号，尤其是那些伴海马萎缩的患者，需要与伴海马硬化的内侧颞叶癫痫进行鉴别，抗LGⅡ抗体相关脑炎起病形式多是急性、亚急性，发作频繁，每日发作可达数次，而后者多慢性起病，发作频率相对较少[8]。关于本病诊断的的实验室检测，血液及脑脊液LGⅡ抗体阳性的诊断意义特殊，目前尚未在健康人群中发现抗LGⅡ抗体阳性的报道[9]。

Van等[10]研究结果显示诊断为LGI1抗体相关脑炎病例中，癫痫发作为首发表现的比例为53%，在疾病发展过程中，90%左右患者出现一种或超过一种的癫痫发作。LGI1抗体相关脑炎其他症状有自主神经功能障碍、睡眠障碍，自主神经功能障碍包含多汗、心动过缓和括约肌功能障碍[11]。本患者以嗅觉异常为主要症状，嗅觉异常为颞叶癫痫表现，逐渐加重，并出现自主神经功能异常表现：多汗，符合报道，结合记忆障碍及脑脊液、血液LGⅡ抗体阳性，且血清LGⅡ抗体滴度高于脑脊液LGⅡ抗体滴度，诊断明确。有研究发现NMDA抗体脑炎患者其抗体主要为IgG1，脑脊液抗体滴度高于同期外周血清，与NMDA抗体脑炎不同，LGI1抗体相关脑炎患者抗体主要为IgG4，其脑脊液抗体检测阳性率低于外周血，即使为阳性，其滴度仅为血清的1%～10%[12]，本例报道中的脑脊液LGll抗体滴度1∶10，低于血清LGll滴度1∶100，与研究相符。

在临床诊断中，本病需与副肿瘤相关边缘性脑炎、病毒性脑炎、神经梅毒、克雅病、莫忘综合征相鉴别[13]，本患者副肿瘤综合征抗体谱阴性，相关检查无肿瘤表现，不支持副肿瘤相关边缘性脑炎；无头痛、发热、脑膜刺激征表现，结合脑脊液常规、生化，不支持病毒性脑炎；传染病检查梅毒抗体阴性，不支持梅毒；与克雅病的脑脊液抗体为NMDA或VGKC不同；与莫忘综合征的脑脊液抗体为复合物抗体亦可区别。

本病的治疗一线药物有类固醇激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换等，大多预后良好，本例报道患者给予激素治疗，联合妥吡酯对症治疗，效果较好，随访3个月无复发情况。但后期是否会合并肿瘤及潜在肿瘤，需待进一步随访、复查肿瘤相关方面的检查。

综上，在临床上遇到急性或亚急性起病，表现记忆障碍、精神症状、癫痫发作、自主神经功能障碍患者，需考虑抗LGⅡ抗体相关边缘性脑炎，并尽早完善脑脊液自身免疫性脑炎相关抗体检测、副肿瘤综合征抗体谱检查，尽早明确诊断，及时治疗。