依达拉奉联合丹参注射液治疗急性脑梗死的Meta分析

孔静敏，朱杉杉，刘长英，刘若凡，王兆忻，张根明

急性脑梗死(Acute cerebral infarction，ACI)又称为急性缺血性脑卒中，是由脑血液循环障碍，缺血、缺氧引起的脑组织坏死软化[1]，具有高发病率、高致残率和高死亡率等特点，严重影响患者生活质量[2～4]。脑梗死多在夜间休息时发病，就诊时往往已错失最佳溶栓时机，目前临床针对ACI主要采取抗凝、降纤、脑细胞保护等药物治疗[4]。依达拉奉是一种自由基清除剂，具有神经功能保护、氧化抑制的作用。现代药理表明，丹参具有扩张血管、降低血液粘稠度、抑制血小板等作用[5]。依达拉奉联合丹参注射液已广泛用于急性脑梗死的治疗，但尚缺乏其疗效和安全性的系统评价。本文将采用Meta分析法评估依达拉奉联合丹参注射液治疗ACI的疗效及安全性，以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 研究类型：临床随机对照试验(RCT)，限中、英文；(2)研究对象：所有文献中病例均符合全国第四届脑血管病学术会议制定的急性脑梗死标准[6]，并经颅脑CT或MRI确诊，且发病时间≤72 h；(3)两组用药疗程均为14 d；(4)干预措施：治疗组给予常规治疗与丹参注射液及依达拉奉联合治疗，对照组给予常规治疗与丹参注射液或依达拉奉联合治疗；(5)结局指标：①临床疗效：采用全国第四届脑血管病学术会议通过的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准 (1995) 》[7]中的临床疗效评定标准，总有效率(%)=(基本痊愈+显著进步+进步)/总例数×100%；②神经功能缺损程度评分；③日常生活能力(ADL)评分；④Hcy水平；⑤脑梗死体积；⑥安全性指标。

1.2 排除标准 (1)非随机或半随机对照研究；(2)无法获取全文或数据资料不完整；(3)发病时间>72 h，或发病时间不明；(4)不满足干预措施，或联用其他干扰措施，如中药、针灸等；(5)结局指标不相符；(6)文献标题与内容不相符。

1.3 文献检索 检索方式：研究者依次检索以下数据库：CNKI、Wanfang、VIP、CMB、Pubmed、Embase、Cochrane Library，中文检索词：①“依达拉奉”or“必存”②“脑梗死”or“脑血栓”or“脑梗死”or“缺血性卒中”or“缺血性卒中”or“缺血性脑病”③“丹参注射液”，英文检索词：①“salvia miltiorrhiza injection”②edaravone③“cerebral infarction”or“stroke”or“i-schemic stroke”。文献检索时间截止至2019年8月。

1.4 资料提取 由2位研究员独立提取有效数据，双方交叉核对，若有分歧，通过讨论协商解决或征求第3方意见。

1.5 质量评价 参照Cochrone手册5.1.0制定的RCT质量评价量表(Risk of Bias Table)，对文章纳入的每项研究作出以下7项评价：①随机序列产生；②分配隐藏；③对研究者与受试者施盲；④研究结局盲法评价；⑤结果数据的完整性；⑥选择性报告研究结果；⑦其他偏倚来源。并采用RevMan5.3软件绘制偏倚风险图及风险评估图。

1.6 统计学处理 运用RevMan5.3软件对提取数据进行Meta分析。二分类变量用比值比(OR)，连续型变量用均数差(MD)，二者均用95%可信区间(CI)。显著性水准设为α=0.05。异质性采用Q检验或I2检验，当异质性较小(P>0.1，I2≤50%)时，采用固定效应模型，反之则用随机效应模型。采用漏斗图分析发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索出中文文献181篇，英文文献0篇，剔除重复文献59篇，阅读文献标题、摘要后排除文献82篇，下载并阅读全文后剔除文献28篇，最后纳入文献12篇(见图1)。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献特征 共纳入12篇文献[8～19]，共1009例患者。魏林节[19]将RCT设为下列3组：常规治疗+依达拉奉+丹参注射液、常规治疗+依达拉奉、常规治疗+丹参注射液，以常规治疗+依达拉奉+丹参注射液为治疗组，以常规治疗+依达拉奉或常规治疗+丹参注射液为对照组进行Meta分析，因此本次Meta分析共纳入13项研究(见表1)。

2.3 纳入文献质量 纳入的12篇文献均采用随机分组，其中5篇文献[8～11，13]提出使用随机数字表，无文献描述分配隐藏及盲法，4篇文献[9，11，13，19]存在选择性报告，12篇文献结局数据均完整，均未描述其他偏倚(见图2、图3)。

图2 偏倚风险图

图3 偏倚风险总结图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 有9项研究[8，10，12～18]报道了总有效率，经异质性检验P=0.95，I2=0%，表示各研究间无异质性，采用固定效应模型。结果显示：两组疗效比较，差异有统计学意义[OR=5.56，95%CI(3.43，9.00)，Z=6.98(P<0.00001)](见图4)。

2.4.2 神经功能缺损评分 10项研究[8～12，14～18]报道了神经功能缺损评分，其中有5项研究[8～11，14]采用美国国立卫生院神经功能缺损评分量表(NHISS)，4项研究[12，15，17]采用第四届全国脑血管病学术会议通过的神经功能缺损程度评分量表(CSS)，1项研究[18]采用欧洲卒中评分量表(ESS)。分别对采用NIHSS、CSS评分的研究进行Meta分析，两者均存在异质性，前者P<0.00001，I2=98%，后者P=0.02，I2=69%，均采用随机效应模型，结果显示：治疗组NIHSS评分及CSS评分均低于对照组，差异有统计学意义。前者[MD=-5.90，95%CI(-8.61，-3.18)，Z=4.25(P<0.0001)]，后者[MD=-6.26，95%CI(-8.51，-4.01)，Z=5.46(P<0.00001)](见图5、图6)。

2.4.3 日常生活能力评分 有3项研究[8，9，11]报道了ADL评分，异质性检验示P=0.0010，I2=86%，表示各研究间异质性较大，采用随机效应模型。结果显示：治疗组ADL评分明显高于对照组，差异有统计学意义[MD=20.81，95%CI(16.82，24.79)，Z=10.23(P<0.00001)](见图7)。

2.4.4 Hcy水平 共4项研究[8，9，19]报道了Hcy水平，异质性检验示P=0.0001，I2=86%，表示各研究间异质性较大，采用随机效应模型。结果显示：治疗组Hcy水平明显低于对照组，差异有统计学意义[MD=-2.59，95%CI(-3.34，-1.84)，Z=6.74(P<0.00001)](见图8)。

2.4.5 脑梗死体积 共3项研究[9，19]报道了脑梗死体积，异质性检验结果示P=0.93，I2=0%，表明各研究间无异质性，采用固定效应模型。结果显示：治疗组脑梗死体积明显小于对照组，差异有统计学意义[MD=-4.40，95%CI(-4.85，-3.96)，Z=19.50(P<0.00001)](见图9)。

2.4.6 安全性评价 有7项研究[10～13，15，17，18]报道了不良反应，其中2项研究[11，12]表示未出现不良反应。5项研究[10，13，15，17，18]对药物不良反应出现的具体情况进行了描述，其中治疗组14例：恶心、呕吐4例，谷丙转氨酶异常3例，皮肤发热感3例，颜面潮红2例，心悸、头晕2例；对照组6例：恶心、呕吐3例，谷丙转氨酶异常3例。各研究间无异质性(P=0.41，I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示两组间差异无统计学意义[OR=2.20，95%CI(0.88，5.47)，Z=1.69(P=0.09)](见图10)。

2.4.7 发表性偏倚评价 漏斗图以OR值5.56为中心，各项研究呈均匀分布，提示所纳研究存在发表偏倚可能性较小(见图11)。

表1 纳入研究基本特征

注：R：常规治疗；Y：依达拉奉；D：丹参注射液； ①总有效率；②神经功能缺损评分；③日常生活能力评分；④Hcy水平；⑤脑梗死体积

图4 总有效率森林图

图5 NIHSS评分森林图

图6 CSS评分森林图

图7 ADL评分森林图

图8 Hcy水平森林图

图9 脑梗死体积森林图

图10 不良反应森林图

图9 偏倚漏斗图

3 讨 论

急性脑梗死发生后可引起体内一系列病理生理改变，如大量氧自由基释放、缺血再灌注损伤、炎性反应等，最终导致脑细胞水肿和凋亡[20]。病损区域由中心坏死区和周围缺血半暗带构成，其中中心坏死区神经元的损伤不可逆转，而缺血半暗带的神经元功能尚存。挽救缺血半暗带的基本途径是恢复缺血区域的血供及对缺血脑组织的脑保护[21]。依达拉奉作为脑保护剂，是一种新型自由基清除剂和抗氧化剂，不仅可清除活性氧分子、抑制脂质过氧化、减轻血管内皮损害，还具有提高神经元耐缺氧能力、抑制脑水肿、抑制迟发性神经元凋亡等作用，从而有效保护患者的神经功能[22]。丹参注射液具有活血化瘀的功效，现代药理研究表明[23]，丹参包含丹参酮、丹酚酸、丹参单体IH764-3三种活性成分，其中丹参酮具有扩张血管、改善微循环、抑制血小板聚集和抗血栓形成等作用，丹酚酸具有抗脂质过氧化和清除自由基作用，并可保护受损细胞膜。两药作用机制虽有差异，但在治疗ACI方面有协同作用，共同促使缺血半暗带的神经功能修复。

评估ACI患者的神经功能缺损对临床用药及判断预后有指导意义，常用评价工具有NIHSS评分、CSS评分、ESS评分3种，其中NHISS评分应用最广。不同量表的评价体系之间存在差异，可影响各研究间神经功能评价的一致性，日后临床应采用统一量表进行评价以提高评价标准的一致性。ADL量表是患者为满足日常生活的需要每日所进行的必要活动，包括患者日常自理活动和功能性移动，可用于患者康复疗效的评价[24]。有研究发现，Hcy是发生动脉粥样硬化的独立危险因素之一[25]，它可通过破坏机体凝血机制、损伤血管、刺激血管平滑肌细胞增生，促使动脉粥样硬化形成，进而导致脑梗死的发生[26]。

本次研究共对12篇文献进行了meta分析，结果表明，依达拉奉联合丹参注射液治疗急性脑梗死可以显著提高临床疗效，改善患者神经功能缺损，提高患者生活质量，降低Hcy水平，缩小脑梗死体积。在安全性方面，依达拉奉与丹参注射液联合使用和单用一种药物相比，二者无统计学差异，前者并未提高不良反应发生率，且两组不良反应均轻微，表明其安全性较好。

提示某种干预措施有效或疗效更佳(阳性结果)的文章易被发表，而疗效较差或无效(阴性结果)的文章不易被发表，此即发表性偏倚。漏斗图是评价发表性偏倚的常用方法，其常以效应值(OR/RR值)为横轴，以样本量为纵轴。图形的对称程度与发表性偏倚存在的可能性呈负相关。图9显示，各研究结果的分布大致对称，提示纳入研究存在发表性偏倚的可能性较小。但受到纳入文献质量限制，本次研究结果的证据强度尚有待提高。因此，本次研究结论仅可为临床提供参考，日后仍需更多高质量RCT验证本研究。