两种公式估算的肾小球滤过率对冠状动脉CTO病变患者介入术后全因死亡事件的预测价值

李柏林，李锡洋，王博，郭辉辉，吴岳，薛小临，李红兵

冠状动脉慢性完全闭塞（CTO）是指经血管造影证实冠状动脉（冠脉）粥样硬化管腔狭窄，程度达到远端TIMI血流0级，且时间超过3个月[1]。由于存在一定比例的CTO患者无症状或仅有轻微症状而未行冠脉造影，慢性冠状动脉完全闭塞在普通人群中的发病率并不确切。据Kahn的研究估计，约1/3的冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者会发生CTO[2]。临床研究发现，肾功能不全是心血管疾病（CVD）事件的独立危险因素，并且与MACE事件发生风险相关[3,4]。而在冠心病患者中慢性肾脏病（CKD）很常见[5]。肾小球滤过率（GFR）是评价肾功能的重要指标，但因测量方法复杂，通常采用估测的肾小球滤过率（eGFR）代替。本研究旨在讨论使用中国改良简化肾脏病膳食改良试验（cMDRD）公式及基于血清胱抑素C水平的慢性肾脏病流行病合作研究（CKD-EPI）公式分别计算得出eGFR，并对CTO患者介入术后全因死亡事件的预测价值，并进行比较。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2013年6月至2017年10月于西安交通大学心内科以“冠心病”诊断入院，行冠脉造影术（CAG）证实为CTO病变并接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者999例。排除标准：①有紧急血运重建指征：血流动力学不稳定、致命性心律失常、急性心力衰竭、急性心肌梗死、药物治疗无效的心绞痛；②抗血小板治疗禁忌症；③严重肝功能障碍；谷丙转氨酶＞3倍正常参考值上限；④既往有冠状动脉旁路移植术（CABG）病史；⑤存在需要外科干预的瓣膜性心脏病；⑥围手术期及住院期间死亡患者。

1.2 临床信息采集所有纳入研究对象的患者入院后测量身高、体重，采集前臂静脉血测定患者血常规、肝肾功、C反应蛋白、血脂、血肌酐、低密度脂蛋白等指标。利用西安交通大学第一附属医院住院病历系统收集患者基线资料，包括年龄、性别、糖尿病史、高血压病史、家族史、既往心肌梗死史、血压、心率及吸烟饮酒史。

1.3 依据eGFR分组分别使用基于肌酐水平使用MDRD公式、基于血清胱抑素C水平的CKD-EPI计算公式分别计算相应的eGFR值。据此得出每种公式所得出的eGFR的分布情况，并根据eGFR水平分为3组：A组为肾功能正常组，以eGFR≥90 ml/min·1.73 m2为标准；B组肾功能轻度降低组，以90 ml/min·1.73 m2＞eGFR≥60 ml/min·1.73 m2为标准；C组为肾功能中度至重度降低，eGFR＜60 ml/min·1.73 m2。

1.4 手术方式所有研究对象行CAG及PCI前均给予双联抗血小板治疗负荷剂量（阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg或阿司匹林300 mg+替格瑞洛180 mg），通过桡动脉或股动脉穿刺。将术后病变部位CAG前向血流达到TIMI 3级及残余狭窄小于30%作为介入手术成功的标准。

1.5 患者随访对患者进行电话随访，主要随访终点为全因死亡。调查于2018年10月开始，由4位经过良好培训的调查员独立进行，调查内容为全因死亡，回收的资料采用双人录入的方式，以确保数据的准确性，本次随访于2018年12月完成，中位随访时间33个月。

1.6 统计分析方法采用SPSS 25.0及R3.5.2对数据进行处理和分析。计量资料采用中位数表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料用例数及百分比表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。Kaplan-Meier生存分析评价不同水平的eGFR对CTO患者术后全因死亡的影响，Log-Rank检验比较组间差异。选取组间有显著差异的变量（P＜0.01）和主要临床事件相关的变量构建了符合GFR分组Cox比例风险模型，回归模型校正了年龄、体质指数、性别、吸烟情况、糖尿病史、高血压病、低密度脂蛋白等冠心病常见危险因素。统计结果以双侧P＜0.05为统计学显著性差异。

2 结果

2.1 两种不同公式估算eGFR分组情况999例CTO行PCI的患者中97例因CABG史或入院时合并急性心肌梗死而被排除，106例患者未取得联系方式，125例患者拒绝随访，最终纳入了671例患者，成功471例（70.2%），失败200例（29.8%），全因死亡64人（9.5%）。依据上述分组标准进行分组，以中国MDRD计算公式（简称eGFR-cMDRD公式）为依据计算分组，A组的人数为414（61.7%）人；B组的人数为199（29.7%）人，C组的人数为58（8.6%）人。以基于血清胱抑素C水平的CKD-EPI计算公式（简称eGFR-cys公式）为依据计算分组，A组的人数为312人（46.5%），B组的人数为226人（33.7%），C组的人数为133人（19.8%）（图1，表1）。

以eGFR-cys公式估算的肾小球滤过率进行分组后，各组间饮酒、高血压、糖尿病、三酰甘油、胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白均无差异（P＜0.05）（表2）。

图1 不同公式计算的eGFR分布密度

表1 根据两种不同的eGFR计算公式对研究对象分组情况

表2 以eGFR-cys公式估算的肾小球滤过率进行分组后各组基线资料比较

2.2 两种公式计算的eGFR分组间全因死亡的发生情况根据eGFR-cMDRD评估的肾功能，三组死亡率（eGFR＜60组：17.2%，eGFR 90～60组：12.1%，eGFR＞90组：7.0%，P＜0.01），提示肾功能越差，死亡率高，差异具有统计学意义。以eGFR-cys评估的肾功能，三组死亡率（eGFR＜60组：22.6%，eGFR 90～60组：11.1%，eGFR＞90组：7.0%，P＜0.01），肾功能越差，全因死亡率高，差异具有统计学意义（表3）。

表3 两种eGFR估算方法各组间全因死亡事件发生率

2.3 两种公式计算的eGFR与全因死亡的发生风险

2.3.1 Kaplan-Meier法生存分析入选患者的中位随访时间为33月，全因死亡64人（9.5%）。eGFR-cMDRD的三组Kaplan-Meier分析提示eGFR＜60组与eGFR 90～60组较eGFR＞90组累积事件发生率明显增高（Log-Rank=9.84，P＜0.01）。eGFR-cys的三组Kaplan-Meier分析提示eGFR＜60组、eGFR 90-60组、eGFR＞90组累积事件发生率逐渐增高（Log-Rank=29.5，P＜0.01）（图2）。

2.3.2 两种eGFR的ROC曲线分析根据死亡的发生与否，将患者分为发生组和未发生组，发生组64（9.5%）、未发生组607人（90.5%）。eGFR-cMDRD的ROC曲线下面积（AUC：0.659，95%CI：0.592～0.726，P＜0.01），eGFR-cys的ROC曲线下面积（AUC：0.730，95%CI：0.665～0.795，P＜0.01）提示eGFR-cys对全因死亡的预测能力可能优于eGFR-cMDRD（图3）。

图2 不同肾功能患者的生存曲线

图3 两种eGFR预测全因死亡风险的ROC曲线图

2.4 两种公式计算的eGFR的多重校正Cox回归分析根据eGFR-cys估算的不同肾功能水平与全因死亡风险的单因素分析显示： eGFR＞90组作为参照，eGFR＜60组的全因死亡风险HR=5.81，95%CI：2.74～12.3，P＜0.01，eGFR60～90组的全因死亡风险HR=2.95，95%CI：1.37～6.35，P＜0.01；提示肾功能中度至重度降低组、肾功能轻度降低组全因死亡的风险分别是肾功能正常组的5.81和2.95倍，差异有统计学意义；趋势检验P＜0.01，差异有统计学意义。eGFR-cys作为连续变量（每10 ml/min·1.73 m2）的全因死亡风险HR=0.810，95%CI：0.374～0.894，P＜0.01，结合趋势性检验，考虑eGFR-cys水平和全因死亡风险之间可能存在线性关系，提示eGFR每升高10 ml/min·1.73 m2，患者的全因死亡风险下降19%，差异有统计学意义，经过模型校正混杂因素后，上述差异仍具有统计学意义。根据eGFR-cMDRD估算的不同肾功能水平与全因死亡风险的单因素分析显示：eGFR＞90组作为参照，eGFR＜60组HR=2.41，95%CI：1.19～4.90，P=0.015，eGFR60-90组HR=1.724，95%CI：1.00～2.96，P=0.049；提示肾功能中度至重度降低组、肾功能轻度降低组全因死亡的风险分别是肾功能正常组的2.41和1.72倍，差异具有统计学意义；趋势检验P＜0.01，提示患者肾功能越好，全因死亡风险越低，差异具有统计学意义。eGFR-cMDRD作为连续变量（eGFR除以10 ml/min·1.73 m2）的HR=0.848，95%CI：0.776～0.928，P＜0.01，结合趋势性检验，考虑eGFR-cMDRD水平和全因死亡风险之间存在线性关系，即eGFR-cMDRD每升高10 ml/min·1.73 m2，患者的全因死亡风险下降15.2%，差异有统计学意义，但经过模型校正混杂因素后未见明显差异（图4）。

图4 不同肾功能全因死亡风险的森林图

3 讨论

CTO是冠脉粥样硬化发展到严重狭窄的终末阶段。而以往的研究证明，GFR下降是心血管事件发生的独立危险因素[6]。

本研究临床资料中缺乏51Cr-EDTA，99Tcpentetic acid（DTPA）等较为精确的评价肾功能的指标，因此所有的GFR数值都是基于肌酐或胱抑素C计算而来。在本研究分析结果中，与基于肌酐的中国改良版eGFR-cMDRD公式相比，eGFR-cys公式将更多的患者划分到肾功能中度至重度降低组。由于缺乏外源性过滤标志物作为参考，无法对以上2种GFR公式进行判断。目前多数研究认为联合血清胱抑素C和血清肌酐的GFR计算公式可提高CKD诊断的准确性[7-9]。

在基于血清肌酐计算的eGFR-cMDRD或基于血清胱抑素C计算的eGFR-cys在单因素回归分析中均可见到其对全因死亡的风险分级的改善，将GFR作为连续变量（每10 ml/min·1.73 m2）进一步提示随着GFR升高，患者的全因死亡风险逐渐下降，eGFR和全因死亡风险之间存在线性关系。但在校正了其他心血管危险因素后eGFR-cMDRD这种改善消失。相比之下，eGFR-cys不论在校正前后所得出的结果均提示：基于血清胱抑素C水平所计算的eGFR更能区分不同肾功能状况下患者全因死亡风险大小（eGFR数值越高，全因死亡风险越低），该趋势具有统计学意义。这可能是因为用于建立MDRD方程的队列为CKD 队列，而健康人群和CKD患者的GFR和血清肌酐浓度之间的关系不同，这导致了MDRD研究方程系统性低估健康人群的GFR[10]；此外，胱抑素C每日产生的量比肌酐恒定，对肌肉量的依赖性低，且其正常参考值不受种族影响或仅受种族影响很小，这些都决定了胱抑素是反映肾小球滤过率变化更理想的内源性标志物。目前已有越来越多的研究证实，基于血清胱抑素C的GFR计算公式较基于血清肌酐的GFR计算公式能更好地预测心血管事件或死亡风险[11-13]。Garcia-Carretero等[11]也发现与基于肌酐的方程相比，基于胱抑素 C 的方程比基于肌酐的eGFR方程式在评估高血压人群的心血管风险方面具有更高的预测价值，更能预测全因死亡等不良结局。

综上所述，eGFR水平与CTO患者PCI后全因死亡发生之间有关联，eGFR是CTO患者PCI后全因死亡的重要预测指标。eGFR-cMDRD相比，eGFR-cys可能是更强的全因死亡的预测因子，eGFR-cys和全因死亡风险之间存在线性关系。

本研究的主要创新之处在于，它是在CTO人群中专门进行的肾功能与术后预后的分析。本研究也存在一些局限与不足，作为回顾性对照分析，纳入671例患者，样本量偏小，存在一定的局限性。本研究临床资料中缺乏51Cr-EDTA，99Tcpentetic acid（DTPA）等较为精确的评价肾功能的指标，故无法判断两种公式的精确性。本研究为单中心研究（入组患者均来源于西安交通大学第一附属医院心内科），因此研究结果存在一定地域局限性，对整体人群的推测有一定的限制。