理气活血滴丸治疗冠心病慢性稳定型心绞痛Ⅳ期临床研究—糖尿病亚组分析

王晓峰，张雪娟，王磌，樊瑞红，许东云，赵肖华，徐慧，徐惠梅，沈春富，肖长江0，陈玲，吕庆连，徐坡，姜卫东，杨乔淦，刘宝山，沈安明，徐素娥，王振涛，龙明智0， 周亚滨，刘淑荣，李逢春，王慧智，邓悦，叶穂霖，陈守强，袁晖戍，邓兵，徐新娟0，夏碧桦，赵英强，孙刚，刘素堂，肖泓，孙洁，周锐，许勇，张永光，王肖龙0，毕育学，孙旭，吴宗贵

流行病学调查显示，在普通人群中冠心病的发病率为2%～4%，但在糖尿病患者中发病率却高达55%[1]。冠状动脉粥样硬化引起狭窄的患者常因情绪激动或劳累过度导致冠状动脉供血不足而致心肌缺血引发心绞痛[2]。若患者心绞痛发作的频度、程度、性质及诱发因素在短期内无显著变化，则为稳定性心绞痛[3]。临床上稳定性心绞痛又称为稳定性冠心病。糖尿病是稳定性冠心病发生的独立危险因素[4]。稳定性冠心病并发糖尿病的患者，其心血管疾病的死亡率较高[5]。 因此，寻找有效的治疗措施，对预防和治疗心血管疾病具有重要意义。

理气活血滴丸由贵州民族药业股份有限公司生产（批准文号：Z20120037），是将传统苗药与现代中医理论相结合的中成药制剂，以苗药大果木姜子为主药，辅以艾片、川芎、薤白，温阳宽胸、理气活血，用于治疗冠心病稳定型心绞痛。Ⅱ、Ⅲ期临床研究结果证实，理气活血滴丸可用于治疗冠心病心绞痛心阳不足、心血瘀阻证，在减轻心绞痛症状积分、降低心绞痛疼痛程度、持续时间、发作次数，改善胸痛、胸闷、气短、心悸、畏寒等症状方面具有显著疗效，其疗效与复方丹参滴丸相当，且具有较好的安全性。为了观察理气活血滴丸在人群广泛使用情况下的疗效和不良反应，根据国家食品药品监督管理局药物上市后评价临床试验要求，由上海长征医院吴宗贵教授牵头，联合国内41家中心开展理气活血滴丸治疗冠心病慢性稳定性心绞痛安全性和有效性的前瞻性、单臂、多中心Ⅳ期临床研究，现将其中糖尿病亚组人群结果汇报如下

1 资料与方法

1.1 受试者人群本研究是一项前瞻性、单臂、多中心的Ⅳ期临床研究，共入组2433例。入组标准包括：年龄≥40岁，男女不限；确诊为冠心病慢性稳定性心绞痛患者；血常规、肝功能、肾功能符合要求；患者自愿签署知情同意书。排除标准包括：急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛；严重心肺功能障碍（NYHA≥Ⅲ级）、重度心律失常；非冠心病性心绞痛，以及未控制高血压[收缩压（SBP）≥160 mmHg，舒张压（DBP）≥

100 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）]；同时合并重度神经官能症、更年期症候群、颈椎病、食道裂孔疝、胆及食道源性胸痛等研究者认为干扰客观评价者；已知或怀疑对本研究药物过敏者或过敏体质者；准备妊娠、妊娠，哺乳期妇女，育龄妇女不同意在用药期间采取避孕措施者。本研究临床研究注册号：ChiCTR-OIC-16008797。

1.2 方法

1.2.1 研究方法患者根据年龄、吸烟情况、合并疾病（高胆固醇血症、高血压、糖尿病）以及联合使用药物（硝酸酯类制剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类药物、阿司匹林、降糖药物等）进行分层分析。本研究重点分析糖尿病亚组人群。

1.2.2 服用方法理气活血滴丸，口服，每次10丸，3/d，连续服用4周。允许伴随疾病基础用药治疗，如维生素类、化学调脂药、阿斯匹林等；允许合并使用硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等。

1.2.3 观察内容筛选期内采集人口统计学资料及基本病史；筛选期、服药4周后检测血、尿、便常规，肝肾功能、血糖、血脂，心电图，采用美国西雅图心绞痛生活质量问卷记录患者的生活质量情况；筛选期、服药2周后和服药4周后记录一般生命体征，心绞痛的发作情况和硝酸甘油停减情况；试验中观察和记录不良事件及不良反应，研究药品和合并用药的使用情况。用药180 d后随访心血管事件的发生情况。

1.2.4 疗效指标

1.2.4.1 心绞痛症状疗效分别于筛选期、服药2周后、服药4周后检查和记录心绞痛情况，心绞痛发作的疼痛程度、发作次数和持续时间参照表1的标准分别计分，三项得分相加得到心绞痛症状总分。心绞痛的疗效由心绞痛评分总分的变化情况来判定，分为显效、有效、无效和加重。显效：心绞痛症状消失或基本消失，心绞痛评分总分下降≥70%；有效：疼痛发作次数、程度及持续时间有明显减轻，心绞痛评分下降≥30%且＜70%；无效：心绞痛症状基本无改善，心绞痛症状评分下降＜30%且≥0；加重：心绞痛症状均有加重，即心绞痛症状总分下降＜0。

表1 心绞痛症状及硝酸甘油用量量化表

1.2.4.2 硝酸甘油减停率分别于筛选期、服药2周后、服药4周后记录硝酸甘油的服用情况，包括含服量、日使用次数和周服用量，由硝酸甘油的使用情况来判定。未用：未服用硝酸甘油者；停药：治疗后完全停服；减量：治疗后较治疗前药物用量减少50%以上；不变：治疗后药物用量减少不足50%。

1.2.4.3 心电图的疗效分别于筛选期、服药4周后检查和记录1次，由心电图改变的情况判定。显效：心电图恢复至“大致正常”或达到“正常心电图”；有效：S-T段降低，以治疗后回升0.05 mV以上，但未达正常水平，在主要导联倒置T波改变变浅（达25%以上者）：或T波由平坦变为直立，房室或室内传导阻滞改善者；无效：心电图基本与治疗前相同；加重：S-T段较治疗前降低0.05 mV以上，在主要导联倒置T波加深（达25%以上）或直立T波变平坦，平坦T波变倒置，以及出现异位心律、房室传导阻滞或室内传导阻滞。

1.3 统计分析所有数据均采用SPSS 22.0统计学软件分析。计量资料经正态性检验，符合正态分布（近似正态分布）或对称分布的用均数和标准差（±s）表示，符合对数正态分布的用几何均数和标准差描述；不符合的用中位数和四分位数（IQR）表示。计数资料和等级资料采用例数（构成比）表示。对数据资料都进行参数估计和假设检验。以上所有统计检验均采取双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义，其中正态性检验规定α=0.20。

2 结果

2.1 一般资料比较本研究于2016年3月～2017年8月在全国41家研究中心共入组患者2433例，其中合并糖尿病患者575例患者，SS集575例，FAS集575例，PPS集517例（表2）。575例合并糖尿病患者的基本临床信息（表3）。

表2 入组病例及安全性、有效性分析人群

表3 一般资料比较

2.2 心绞痛症状疗效糖尿病亚组患者心绞痛症状的总体疗效：服药2周后，有效人数168例，有效率31.88%；服药4周后，有效人数369例，有效率70.83%。无论是2周末还是4周末有效率，有糖尿病的患者同没有糖尿病的患者相比，FAS集和PPS集无统计学差异（P均＞0.05）（表4）。单项心绞痛症状中： ①心绞痛疼痛程度：服药2周后，有效人数157例，有效率29.85%；服药4周后，有效人数315例，有效率60.46%；②心绞痛发作次数：服药2周后，有效人数197例，有效率38.03%，服药4周后，有效人数376例，有效率73.29%；③心绞痛持续的时间：服药2周后，有效人数210例，有效率43.30%，服药4周后，有效人数341例，有效率65.58%。2周末和4周末的各项单项症状有效率中，糖尿病患者同没有糖尿病的患者相比，差异均无统计学意义（P均＞0.05）（表5）。

表4 心绞痛症状有效率分层因素结果

2.3 硝酸甘油停减率糖尿病亚组患者服药2周后与筛选期相比，硝酸甘油停减人数131例，2周停减率60.36%；服药4周后，停减人数178例，4周停减率83.96%。PPS集中，2周末硝酸甘油停减人数126例，2周停减率61.17%；服药4周后，停减人数172例，4周停减率84.31%。2周末和4周末的硝酸甘油的停减率，糖尿病患者同没有糖尿病的患者相比，差异均无统计学意义（P均＞0.05）（表6）。

表5 不同时间糖尿病患者分层心绞痛单项症状结果

表6 不同时间糖尿病分层硝酸甘油停减率结果

2.4 心电图疗效糖尿病亚组患者服药4周后与筛选期心电图的改变情况比较，有效人数200例，有效率52.63%。PPS集中，有效人数193例，有效率53.17%。糖尿病患者同没有糖尿病的患者相比，差异均无统计学意义（P均＞0.05）（表7）。

表7 心电图疗效结果

2.5 依从性全部服用研究用药的糖尿病亚组患者476例（83.95%），偶尔漏服的65例（11.46%）。未能完成用药的原因中，忘记51例（62.20%），不良反应11例（13.41%），对试验药物失去信心4例（4.88%），患其他疾病2例（2.44%），其他原因14例（17.07%）（表8）。

表8 患者用药依从性情况

2.6 不良反应合并糖尿病患者新发生不良事件208例。主要AE中，发生率前几位的为胆红素升高（0.29%）、谷丙转氨酶升高（0.24%）、胃部不适（0.33%）、皮疹（0.45%），其他AE的发生率均小于0.2%。

2.7 终点事件随访情况完成180 d随访的561例（97.53%），其中死亡0例（0.00%），急性心梗20例（3.48%），溶栓1例（0.17%），介入11例（1.91%），进行搭桥手术的2例（0.35%），再住院77例（13.39%），心力衰竭6例（1.04%）（表9）。

2.8 生活质量评估对合并糖尿病患者的生活质量评估有以下6个维度，包括生活质量总积分、躯体活动受限程度、心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况、治疗满意程度和疾病认知程度方面，筛选期和治疗4周后有统计学差异（P均＜0.001）（表10）。

表9 终点事件随访总结表

表10 生活质量问卷得分情况

3 讨论

与单一的稳定型心绞痛不同， 稳定型心绞痛伴糖尿病患者的病症持续时间更长，疼痛程度更强烈，容易演变成心肌梗死、肾衰竭等严重疾病，严重威胁患者的生命安全[6]。冠心病也是引发糖尿病患者残疾、死亡的主要原因，危害较重[7]。采用中西医结合的方式治疗糖尿病合并冠心病是一个新的思路，中医称冠心病为胸痹，将糖尿病归属于“脾瘅”“消瘅”“消渴”范畴[8]。治疗以益气养阴、活血化瘀为主要治疗原则，同时辅以理气止痛。

Ⅳ期研究糖尿病亚组分析结果显示，理气活血滴丸在服药4周后治疗心绞痛症状有效率70.83%，硝酸甘油的停减率83.96%，心电图疗效52.63%。糖尿病亚组各疗效指标与非糖尿病亚组相比，均不存在统计学差异，证实理气活血滴丸在冠心病慢性稳定性心绞痛合并糖尿病人群广泛使用的情况依然有比较好的疗效。服药4周后的各项疗效指标与服药2周后相比，均有明显的提高和改善，说明理气活血滴丸的疗效与服用的时间长短有关，服用时间越长，疗效越好。慢性稳定性心绞痛的药物治疗有两个主要目的：①预防心肌梗死和猝死，改善生存；②减轻症状和缺血发作，改善生活质量，因此慢性稳定性心绞痛人群合并糖尿病患者常联合服用β受体阻滞剂、硝酸酯类药物、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及他汀类等多种药物。之前的Ⅳ期研究分析提示[9]，理气活血滴丸与这类药物联合使用时，心绞痛症状改善率均有不同程度的提高，可能与此类西药可以改善心肌功能、供血有关，与理气活血滴丸合用起到很好的协同作用。本亚组分析也提示，糖尿病对理气活血滴丸的疗效没有影响，理气活血滴丸在有糖尿病合并症的患者中使用疗效稳定。

不良反应方面，发生率前几位的是肝功能相关的胆红素升高（0.29%）和谷丙转氨酶升高（0.24%），胃部不适（0.33%）和皮疹（0.45%），亦是在Ⅱ期临床试验[10]时报道过的不良反应。合并糖尿病患者新发生不良事件208例，远低于合并高血脂、高血压等其他亚组发生不良事件的数量。说明理气活血滴丸在合并糖尿病患者的应用中安全性较好。

在生活质量方面，理气活血滴丸可以改善患者躯体活动受限程度、心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况、提高治疗满意程度和对疾病的认知程度，可以改善患者的生活质量。

综上所述，理气活血滴丸在合并糖尿病人群广泛使用情况下治疗冠心病疗效好、安全性高，可提高患者生活质量，是治疗冠心病的较优选择。