中医药干预874例晚期非小细胞肺癌的生存分析

封佳莉，李和根，周晓辉，徐蔚杰，周 蕾，朱丽华，侯宛昕，肖 凌

(1.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032；2.上海交通大学附属第六人民医院，上海 200233)

肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率逐年递增。WHO估计，到2025年，中国将有100多万肺癌患者，将是世界上肺癌发病率最高的国家。肺癌最常见的病理学类型为非小细胞型肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，包括鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌等类型，占肺癌总数的75%～85%[1]。大约70%的NSCLC患者在被诊断时已经为晚期，失去了接受根治性手术的机会。因此，晚期NSCLC患者的治疗主要包括中医药治疗、放射治疗、化学治疗、靶向和(或)免疫治疗等综合治疗方案。目前国内外对晚期NSCLC的确切预后影响因素尚不统一，故笔者就晚期NSCLC患者预后的相关因素进行研究，为今后临床治疗方案的优先提供参考。

1 临床资料

本研究所有病例均来自龙华医院肿瘤三科的住院病例。所有病例的入组时间自2009年1月1日至2018年2月1日，截止随访时间为2018年3月15日。参照2010年发布的《中华人民共和国卫生行业标准WS323-2010》[2]诊断原发性肺癌，采用第8版《肺癌国际分期标准》[3]进行分期。

2 方法

2.1 评价项目

2.1.1 预后因素 预后因素包括患者的性别、年龄、既往吸烟史、诊断时的美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)体力状态评分(performance status，PS)、病理类型、临床分期、中医辨证类型、放射治疗史、化学治疗史、靶向治疗史、口服中成药时间、中药静脉制剂疗程、中医特色外治法治疗次数、干预措施。所有纳入患者均口服中药饮片治疗，中药静脉制剂、中成药和外治疗法均按照辨证论治给药。干预措施分为单纯中医药治疗组、中医+化学治疗组、中医+靶向治疗组和中医+靶向治疗+化学治疗组。单纯中医药治疗是指至少接受中药静脉制剂、中医特色外治法、口服中成药等疗法之一。

2.1.2 预后指标 生存期为确诊之日至死亡或最后随访截止日期，以月为单位。

2.2 评价方法 存活者、失访者皆视为截尾数据(删失数据)，其生存期为确诊时间至末次随访时间之间的时间；已死亡者视为完全数据，其生存期为确诊时间至死亡时间之间的时间。计算1、2、3、5年的生存率、中位生存期(median survival time，MST)。

2.3 统计学方法 利用Epidata软件和双录入法输入数据，认真核对数据无错误，并建立数据库；运用SPSS 21.0统计软件对数据进行整理、并计算分析结果。①运用Kaplan-Meier法估算1、2、3、5年生存率、计算MST，并进行单因素分析。②运用Log-rank检验对单因素分析进行显著性检验，将通过单因素分析后有意义的因素，纳入COX回归模型，进行多因素的逐步回归分析。采用双侧检验，检验水平为α=0.05。③筛选出与晚期NSCLC患者生存期预后的相关因素，建立COX比例风险模型。

3 结果

3.1 一般情况分析 本研究的874例患者中，女332例，男542例，男女比例为1.63∶1；年龄30～85岁，平均年龄(66.56±9.11)岁。

3.2 生存期观察 本研究收集的965例患者中，剔除了91例不符合入组标准的病例，共纳入874例患者，其中存活132例，死亡718例，失访24例(失访率为2.75%)；完全数据718例，截尾数据(删失数据)156例，删失率为17.85%。其中MST为24.0个月。1年生存率为75.0%，2年生存率为49.0%，3年生存率为33.0%，5年生存率为16.0%。

3.3 Kaplan-Meier单因素分析结果 单因素分析结果表明，患者的性别、确诊时PS、年龄、病理类型及分期、既往吸烟史、化学治疗、放射治疗、靶向治疗、中医辨证分型、中医特色外治法、口服中成药时间、中药静脉制剂疗程、干预措施与患者的预后相关(P<0.05)。见表1。

不同性别、年龄、临床分期、病理类型和中医证型患者的生存曲线见图1、图2、图3、图4、图5。在不同性别类型中，女性生存期优于男性。在年龄方面，年龄越小的患者的生存期越长。在吸烟方面，不吸烟的患者生存期优于吸烟组。在PS方面，PS低的患者生存期优于PS高者。在病理类型方面，晚期肺腺癌患者生存期优于晚期肺鳞癌及其他类型癌患者。在临床分期方面，Ⅳb期患者生存期低于Ⅲb/Ⅲc期及Ⅳa期患者。在辨证分型方面，脾肾两虚的晚期NSCLC患者生存期最长，阴虚内热患者生存期最短，肺脾气虚及气阴两虚的晚期NSCLC患者生存期相仿，而人数最多。晚期肺癌正虚邪实，多表现为肺脾气虚型及气阴两虚型，临床患者证型多复杂，兼有血瘀、痰湿等。在西医治疗方面，接受化学治疗或放射治疗或靶向治疗的患者的生存期优于未接受此类治疗的患者。在中医治疗方面，接受中医特色外治法的次数越多、口服中成药的时间越长、接受中药静脉制剂疗程越久的患者，其生存期越长。在不同干预措施方面，多学科综合治疗的患者有更长的生存期。

表1 单因素分析结果

续表1

图1 不同性别晚期NSCLC患者的生存曲线

图2 不同年龄晚期NSCLC患者的生存曲线

图3 不同临床分期晚期NSCLC患者的生存曲线

3.4 不同病理类型与靶向治疗的预后关系 目前研究显示，靶向治疗针对靶基因突变的患者可以有效延长生存期[4]，故按病理类型分层研究靶向治疗对生存期的影响。本研究中肺腺癌患者共575例，其中接受靶向治疗的患者共有214例，其MST为36.0个月，而未接受靶向治疗的患者共有361例，其MST为23.0个月，两组MST的差异有统计学意义(χ2=17.849，P=0.000)。鳞癌患者共145例，其中接受靶向治疗者11例，未接受靶向治疗者134例，其MST分别为13.0、21.0个月，两组MST的差异无统计学意义(χ2=3.410，P=0.065)。其他类型癌患者共154例，其中接受靶向治疗者30例，未接受靶向治疗者124例，其MST分别为21.0、17.0个月，两组MST的差异无统计学意义(χ2=0.479，P=0.481)。见表2。由此可以看出，靶向治疗可以延长晚期肺腺癌患者的生存期。

图4 不同病理类型晚期NSCLC患者的生存曲线

图5 不同中医证型晚期NSCLC患者的生存曲线

214例接受靶向治疗的腺癌患者中有154例患者接受了一线靶向治疗，MST为34.0个月，60例患者接受了二线靶向治疗，MST为36.3个月，两组MST的差异无统计学意义(χ2=0.148，P=0.700)。虽然统计结果显示接受二线靶向治疗并不是晚期腺癌的影响因素，但是目前众多国内外研究[5]提示，当一线靶向药物进展后，若有新的靶点突变，如因EGFR T790M突变等换用奥希替尼治疗，可以稳定病灶、延长患者生存期。本研究未得出阳性结果，可能与患者未行基因检测(60例患者仅有10例接受过基因检测)明确有无突变，继而服用其他靶向药物，而其对部分患者可能无效有关。靶向药物对晚期腺癌患者生存期的影响见表3，其生存曲线见图6、图7。

表2 不同病理类型与靶向治疗的预后关系

表3 靶向药物对晚期腺癌患者生存期的影响

图6 接受和未接受靶向治疗的腺癌患者生存曲线

图7 接受不同靶向药物的腺癌患者生存曲线

3.5 COX逐步回归多因素分析 单因素分析结果表明，患者的性别、年龄、吸烟史、PS、病理类型、临床分期、中医辨证分型、化学治疗、放射治疗、靶向治疗、中医特色外治法、口服中成药时间、中药静脉制剂疗程、干预措施与患者的预后相关，将它们逐步放入COX回归模型中，并设定α=0.05为自变量进入回归模型的水准，α=0.10为自变量被剔出回归模型的水准。结果显示，性别、年龄、临床分期、放射治疗、病理类型、干预措施、口服中成药时间、中药静脉制剂疗程、PS、中医证型是影响晚期NSCLC预后的独立危险因素。

本研究结果显示，年龄以≤45岁为参照，46～55岁、56～65岁、66～75岁、76～85岁的相对危险度分别为1.079、1.399、1.251、1.724；临床分期以Ⅲb/Ⅲc期为参照，Ⅳa期、Ⅳb期的相对危险度分别为0.946、1.469；病理类型以其他类型癌为参照，腺癌、鳞癌的相对危险度分别为0.737、0.919；干预措施中，以单纯中医药治疗为参考，中医+化学治疗、中医+靶向治疗、中医+化学治疗+靶向治疗的相对危险度分别为0.802、0.689、0.871；中成药治疗以未使用口服中成药为参照，使用时间<4个月、使用时间4～8个月、使用时间>8个月的相对危险度分别为0.864、0.573、0.622；中药静脉制剂疗程以1～4次为参照，5～8次、9～12次、>13次的相对危险度分别为0.999、0.676、0.524；中医证型以脾肾两虚为参照，肺脾气虚、阴虚内热、气阴两虚的相对危险度分别为1.717、2.939、1.637。见表4。

4 讨论

中医药干预作为一个重要的治疗手段，目前已经广泛应用于中国治疗恶性肿瘤的临床之中。中医药通过调节脏腑经络，疏通人体气血，以使阴阳平衡，促进身体健康，增强机体的抗病能力，减少放射治疗和化学治疗的毒性和不良反应[6-8]，最终实现癌症控制的目标以及改善病情的目的，而这一切都基于辨证论治、扶正祛邪的理念之上[9]。

本研究中，874例患者的MST为24.0个月，1、2、3、5年生存率分别为75.0%、49.0%、33.0%、16.0%。与国内同种类型的研究报道相类似，甚至更优。如徐蔚杰等[10]对609例中医药治疗的晚期NSCLC进行回顾性分析，该研究中MST为25.1个月，1、2、3年生存率分别为71.3%、50.0%、32.8%。朱丽华等[11]分析了接受中医药治疗的70岁以上晚期NSCLC的预后因素，其MST为17.7个月，1、2、3年生存率分别为60.0%、42.2%、25.8%。这与所有患者都接受中医扶正疗法相关。

刘嘉湘认为，肺癌属于中医学“肺积”范畴，其主要的发病机制是因正气亏损，伴有阴阳失调，致使六淫之邪乘虚入肺，导致肺脏功能失调，肺气郁结，宣降失司，气机不利，血行受阻，津液失于输布，津聚为痰，痰凝气滞，瘀阻脉络，于是痰气瘀毒胶结，日久而形成肺部的积聚肿块。因此，肺癌是一种全身属虚、局部属实的疾病，其发病特点为因虚得病、因虚致实，继而形成肺积[12]。历代医家均重视人体正气的作用，如《内经》有“正气存内，邪不可干”和“邪之所凑，其气必虚”的论述，《外证医案汇编》明确指出“正气虚则成岩”，《医宗必读·积聚篇》论及“积之成者，正气不足，而后邪气踞之”。基于以上认识，刘嘉湘在治疗晚期恶性肿瘤时，提倡“以人为本”的理念，注重正气的顾护，尤其注重肺脾肾三脏的调养，通过扶正培本以发挥“抗癌”中药的抗癌作用，并在辨证的基础上，病证合参，遣方用药，攻伐而不伤正，达到“带瘤生存”的目的[13]。

表4 晚期NSCLC患者生存期影响因素的COX

本研究表明，性别、年龄、临床分期、病理类型是独立的预后危险因素；放射治疗、口服中成药治疗时间、中药静脉制剂疗程、中医证型是独立的预后保护因素。女性、年轻、临床分期较早、肺腺癌、PS低、接受中医+化学治疗+靶向治疗的患者其生存期优于男性、年老、临床分期较晚、肺鳞癌和其他病理类型、PS高以及接受其他治疗方案的晚期NSCLC患者。规范且综合运用口服中药、中成药、中药静脉制剂以及中医特色外治法治疗晚期NSCLC患者，可以改善其预后，延长其生存期，同时利用中医药的优势为患者改善生活质量。以中医辨证论治为基础，施以多学科、多方法的综合治疗，可以延长晚期NSCLC患者的生存期，成为晚期NSCLC治疗的主要手段之一。

本研究中，所有患者都接受了中药静脉制剂治疗，但是未将中药静脉制剂根据中医理论细分为扶正、抗癌两类药物，也未统计使用不同中药静脉制剂后，对不同中医证型的晚期患者的预后有无影响。在辨证论治的基础上运用中医药综合疗法，发挥中医的个体化治疗优势，可改善晚期肺癌患者的质量，延长其生存期。