阳和平喘颗粒治疗哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠肾虚痰浊证临床观察

戴广川，朱慧志，韩磊玲，黄 晖，汪 燕

(1.南京市第二医院结核三科，江苏 南京 211132 ；2.安徽中医药大学第一附属医院呼吸内科，安徽 合肥 230031；3.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230012)

支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)都是高发病率和高患病率的阻塞性肺部疾病。两者有明显的差异，但随着病情的发展，可出现相似的症状。2014年，慢性阻塞性肺疾病全球防治创议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)与全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma，GINA)第一次明确提出哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征(asthma-COPD overlap syndrome，ACOS)的概念[1]。研究表明，所有哮喘患者中ACOS的患病率为27.1%[2-3]。在50～90岁COPD患者中，约23%的患者可诊断为ACOS，在70～79岁中，这个值上升到52%。在2017年，GINA/GOLD又再次更新，建议使用哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠(asthma-COPD overlap，ACO)代替ACOS[4-5]。与单一的哮喘和COPD相比，ACO患者的肺功能下降更快，急性加重次数更多，医疗花费更高，生活质量更差[6-7]。然而，在ACO的治疗上，至今仍然缺少药物方面的研究，临床上主要有吸入糖皮质激素、支气管扩张剂、氨茶碱和白三烯受体拮抗剂等。可见ACO已经成为急需解决的又一医学课题。而中医药在治疗哮喘、COPD方面有一定的优势，随着中医学的不断发展，近年来已受到广泛关注。本研究采用随机对照的临床研究方法，观察阳和平喘颗粒对ACO肾虚痰浊证患者血清白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)、IL-13、免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)、呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)和肺功能的影响。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 根据2014年制定的ACO诊断标准共识[8]。

(1)主要标准 ①COPD患者吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气量(forced expiratory volume in one second，FEV1)增加15%，且V(FEV1)>400 mL；②既往已确诊为哮喘。

(2)次要标准 ①COPD患者血清IgE升高；②有过敏史；③至少2次吸入支气管舒张剂后FEV1增加12%,且V(FEV1)>200 mL。

在确诊COPD的基础上符合2条主要标准，或者1条主要标准和2条次要标准，则可诊断ACO。

1.1.2 中医辨证标准

(1)肾阳虚证 ①主症：腰膝酸软，畏寒肢冷。②次症：精神萎靡，动则气促，夜尿频数，下肢浮肿，齿摇发脱，舌淡苔白，脉沉迟，尺脉无力。

(2)肾气虚证 ①主症：胸闷喘息，动则加重，肢体倦怠，不耐寒热，腰膝酸软。②次症：头昏耳鸣，夜尿频多，舌淡苔白，或脉沉细。

(3)痰浊证 ①主症：咳嗽，痰多色白。②次症：胸闷，喘息，口黏不喝，舌淡，苔腻，脉滑。

同时具备肾阳虚或肾气虚和痰浊证中2项主证，或主症1项，次症2项以上，即可诊断。

1.2 纳入标准 ①符合ACO的诊断标准；②符合肾虚痰浊证，或以该证型为主，同时兼有血瘀证；③年龄40～85岁；④知情同意；⑤能够清楚表达主观感受。

1.3 排除标准 ①合并有肺结核、恶性肿瘤等其他呼吸系统疾病；②合并严重肝、肾系统疾病和其他系统的严重疾病；③合并有精神异常史，不能清楚回答问题；④对该试验药物过敏。

1.4 一般资料 共收集安徽中医药大学第一附属医院2015年2月至2016年12月呼吸科门诊及病房确诊为肾虚痰浊型ACO患者40例。按随机数字表法分为治疗组和对照组，每组20例。治疗组男14例，女6例；年龄54～84岁,平均年龄(72.55±7.56)岁；平均病程(16.90±4.95)年。对照组男15例,女5例；年龄56～82岁,平均年龄(71.55±7.75)岁；平均病程(17.45±5.16)年。两组患者性别、年龄、病程比较,差异均无统计学意义[性别:χ2=0.125，P=1.000(精确概率法)；年龄：t=0.413，P=0.682；病程：t=-0.344，P=0.733]，具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 给予抗感染(根据痰培养结果选择抗生素)、化痰(氨溴索静脉推注，每日2次)、解痉平喘(多索茶碱，每日1次)、改善循环(川芎嗪，每日1次)治疗。

2.1.2 治疗组 在对照组疗法的基础上加用阳和平喘颗粒(炙麻黄、巴戟天、熟地黄、五味子、葶苈子、当归、旋覆花、桔梗按一定的比例组成，由安徽中医药大学第一附属医院制剂中心制备。批号 160516)。疗程为14 d，每次1袋，每日3次。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 IL-2、IL-13、IgE水平检测 观察两组患者治疗前后IL-2、IL-13、IgE水平变化情况。治疗前后(治疗第1天和治疗第14天)分别采集患者的晨起空腹静脉血，测定血清IL-2、IL-13、IgE水平。采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(试剂盒由武汉新启迪生物科技有限公司提供)测定IL-2、IL-13、IgE水平。

2.2.2 FeNO水平检测 分别于入组第1天及治疗14 d后，采用一氧化氮检测仪(无锡尚沃科技有限公司)检测所有患者FeNO水平。ρ(FeNO)>27×10-9μg/L为FeNO水平升高。

2.2.3 肺功能检测 分别于入组第1天及治疗14 d后，采用肺功能检测仪，检测所有患者肺功能指标，包括FEV1、最大肺活量(forced vital capacity，FVC)、FEV1/FVC。

3 结果

3.1 两组患者治疗前后血清IL-2、IL-13、IgE和FeNO水平比较 两组患者治疗前血清IL-2、IL-13、IgE和FeNO水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，两组患者治疗后血清IL-2水平明显升高(P<0.05)，治疗后血清IL-13、IgE和FeNO水平均明显下降，差异具有统计学意义(P<0.05)；两组患者治疗前后血清IL-2、IL-13、IgE和FeNO差值比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后血清IL-2、IL-13、IgE和FeNO水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3.2 两组患者治疗前后肺功能比较 两组患者治疗前FEV1、FVC和FEV1/FVC比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后FEV1、FVC和FEV1/FVC均较同组治疗前明显改善，差异具有统计学意义(P<0.05)；两组患者治疗前后FEV1、FVC和FEV1/FVC差值比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后肺功能比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3.3 安全性指标观察 治疗期间，两组患者的心电图、肝功能、肾功能及大便常规、尿常规检测结果均未见明显异常。

4 讨论

ACO是既具有哮喘的相关特征，又具有COPD相关特征的持续性气流受限。相关研究表明，ACO的发病机制与哮喘、COPD类似，是多种炎症细胞和炎症因子共同参与的气道炎症疾病。

IL-2是一种主要由Th1细胞分泌的免疫调节因子，参与炎症反应过程，影响整个免疫应答强弱程度[9]。IL-13是由活化的Th2细胞分泌的免疫调节因子，在气道炎症发生以及发展中具有重要作用[10]。IgE可通过介导细胞反应从而引起平滑肌收缩、黏液分泌增加、血管通透性增高和炎症细胞浸润，参与气道炎症形成和气道重塑过程[11]。FeNO可通过传导细胞内信号从而影响嗜酸性粒细胞以及T淋巴细胞等多种细胞参与的慢性气道炎症，且在免疫应答中起到重要的调控作用[12]。作为一种检测气道炎症的新技术，以其无创、便捷和安全等优点，广泛应用于COPD和哮喘等的诊断[13]。FeNO体积分数与嗜酸性粒细胞水平、炎症细胞数等相关，可反映气道炎性过程[14]。

ACO可归属中医学“肺胀”“咳嗽”“哮病”和“喘证”范畴，临床上多以胸闷、气促、呼吸困难,甚则鼻翼煽动，不能平卧为主要特征。若一味地滋补肺肾，常会助湿化热。故在顾护肺肾的同时，要将祛痰化浊、逐瘀通络之法贯穿ACO治疗的始终。肺气不足为其本，痰瘀互结为其标，随着病程的不断进展，发展为肺肾两虚、虚实夹杂。由炙麻黄、巴戟天、熟地黄、五味子、葶苈子、当归、旋覆花、桔梗按一定比例组成的阳和平喘颗粒是安徽中医药大学第一附属医院的院内制剂，具有补肾纳气、宣通气机、化痰祛瘀的功效，十分符合ACO急性发作期的病机。前期的动物实验及临床试验表明，阳和平喘颗粒能够降低哮喘大鼠的IL-13、IgE等炎症指标，能够改善COPD肾虚痰浊证患者的肺功能，提高生活质量[15-17]。

本研究结果显示，阳和平喘颗粒能够降低ACO肾虚痰浊证患者的血清炎症因子IL-13和血清IgE、FeNO水平，升高血清炎症因子IL-2水平，延缓患者肺功能的下降。