脂质体紫杉醇联合奈达铂治疗对NSCLC血清miR-4731-3p与miR-21的影响及意义

张振中，吕俊杰

(淮安市第一人民医院胸心外科，江苏 淮安 223001)

肺癌是胸部最为常见的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌占到了所有肺癌的80%以上，由于非小细胞肺癌的分裂相对较慢，扩散转移发生较晚，因此造成患者表现出的临床症状和体征不明显，因此多数患者在就诊时已处于中晚期，无法接受手术根治，大部分患者均要接受综合治疗方案[1]。目前化学药物治疗的非小细胞肺癌最为主要的治疗方案，紫杉醇和铂类药物是较为常用的化疗药物，但是紫杉醇的溶解性较差，在临床使用容易出现过敏反应和不良反应，影响了患者治疗依从性，紫杉醇脂质体是近年来研发的紫杉醇复合体药物，通过溶酶的改变可以减少药物不良反应发生，但是临床报道紫杉醇脂质体联合铂类药物治疗非小细胞肺癌的效果临床相对少见[2]。本研究观察了紫杉醇脂质体联合奈达铂治疗非小细胞肺癌临床疗效，以期为临床提供指导和依据，现汇报如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2014年2月至2016年12月我院收治的96例晚期NSCLC患者，其中试验组采用紫杉醇脂质体联合奈达铂治疗，和对照组采用紫杉醇联合奈达铂治疗，每组各48例患者。两组资料如下：

试验组，年龄46～75岁，平均(62.2±8.2)岁，男28例、女20例，病理学TNM分期：Ⅲ期29例、Ⅳ期19例，分化程度：高分化14例、中分化22例、低分化12例。对照组，年龄45～73岁，平均(64.0±8.0)岁，男30例、女18例，病理学TNM分期：Ⅲ期32例、Ⅳ期16例，分化程度：高分化16例、中分化21例、低分化11例。两组患者的年龄、性别、TNM分期、肿瘤分化程度比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；

纳入标准：(1)NSCLC患者的诊断标准参考2013年NCCN制定的《非小细胞肺癌诊治指南》中的标准；(2)患者具有CT、MRI检测可见的实体病灶；(3)TNM分期Ⅲ期～Ⅳ期；(4)经病理学检查证实，均为首次诊断的患者；(5)KPS评分≥70分；(6)预计生存时间>3个月；(7)本研究经医学伦理委员会批准。

排除标准：(1)转移性肺癌；(2)伴有其他部位恶性肿瘤、放化疗史；(3)近6个月具有脑血管疾病患者；(4)近6个月具有冠脉介入手术史或急性心肌梗死病史；(5)伴有上消化道活动性出血疾病；(6)其他类型的禁忌症。

1.2 治疗方法

试验组：采用紫杉醇脂质体联合奈达铂治疗，紫杉醇脂质体注射前30 min给予地塞米松、苯海拉明、雷尼替丁预防应激反应，紫杉醇脂质体175 mg/m2+奈达铂90 mg/m2化疗，3周为一个化疗周期，连续2个周期以上。

对照组：采用紫杉醇联合奈达铂治疗，紫杉醇注射前30min给予地塞米松、苯海拉明、雷尼替丁预防应激反应，紫杉醇175 mg/m2+奈达铂90 mg/m2化疗，3周为一个化疗周期，连续2个周期以上。

1.3 化疗效果及不良反应

对比两组患者的化疗效果(根据WHO制定的实体瘤化疗评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD))、化疗前后患者miR-4731-3p、miR-21水平、毒副反应(参考WHO制定的5级分级标准，本研究将0级(无毒副反应)、1级患者视为轻度毒副反应、2级～4级视为重度毒副反应)及24个月生存率及中位生存时间。

1.4 miRNA指标检测方法

按照RNA提取、cDNA合成，采用荧光定量PCR反应扩增实验方法测定血中miR-4731-3p、miR-21水平变化。其中荧光定量PCR反应体系为2xQuantiTect SYBR Green PCR Master Mix 5μL，miR-39 miScript Primer Assay1 μL，RNase-free water 1 μL，cDNA2 μL，总计10 μL，反应条件为预变性95 ℃ 15 min，40个循环后94 ℃ 15 s，55 ℃30 s，70 ℃ 30s延伸，做3个复孔取平均值，并绘制曲线。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 两组患者的化疗效果对比

试验组的CR+PR率64.6%高于对照组的43.7%，差异具有统计学意义(P<0.05)；(表1)。

表1 两组患者的化疗效果对比 (例，%)

与对照组比较aP<0.05(n=48)

2.2 miR-4731-3p、miR-21水平对比

治疗前，两组患者的miR-4731-3p、miR-21水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，试验组的miR-4731-3p、miR-21水平显著低于对照组(P<0.05)；(见表2)。

表2 两组患者的miR-4731-3p、miR-21水平对比

与本组治疗前比较aP<0.05，与对照组比较bP<0.05(n=48)

2.3 两组患者的毒副反应比较

如表3所示，两组患者在化疗过程中各种毒副反应的发生程度逐渐对比，差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 两组患者的毒副反应比较 (例，%)

(n=48)

2.4 两组患者的预后情况

随访24个月，试验组失访3例、对照组失访5例，(见图3)。两组患者24个月的生存率和生存率差异均无统计学意义(P>0.05)；但试验组患者的中位生存时间21个月高于对照组的18个月(Log-Rank(Mantel-Cox)=5.321、P<0.05)，(见表4)。

表4 两组患者的生存率比较 (例，%)

图3 两组患者的生存生存函数图删失：删失值即为各组的失访患者例数

3 讨 论

非小细胞肺癌近年来由于环境污染加剧等多种因素导致临床发病率显著升高，多数患者在就诊时已处于中晚期，丧失了手术治疗的机会，因此多数患者需要采取综合治疗，化学药物治疗是最主要的治疗方法[3]。目前临床化疗的方法较多，包括新辅助化疗、术后辅助化疗、放化疗联合治疗以及姑息性化疗，新辅助化疗通过早期缩小肿瘤体积避免肿瘤细胞在人体残留发生转移，增强手术治疗的效果[4]；术后辅助化疗则是通过在手术后给予化疗消灭人体内的转移病灶并防止复发，防止肿瘤细胞发生脱落种植；放化疗联合治疗则是利用放疗和化疗相配合采取序贯、同时或者交替治疗减少肿瘤远处转移和局部肿瘤控制，提升患者生存时间；姑息性化疗的应用是患者无法进行手术根治而开展的以提升患者生活质量和延长患者生存时间的化疗方法[5]。研究发现非小细胞肺癌由于发病后存在免疫机能低下，因此药物代谢较为缓慢，在肝脏、肾脏、骨髓功能均出现下降，会对化学药物治疗的效果产生影响，因此患者对于化疗的耐受程度降低，导致化疗治疗依从性下降，同时要减轻治疗期间由于化疗药物引发的不良反应[6-7]。

本研究采取脂质体紫杉醇联合奈达铂进行化学药物治疗，紫杉醇属于职务红豆杉树皮中提取的抗癌药物，能够和肿瘤细胞微管蛋白进行结合促进了微管的聚合，对细胞的有丝分裂产生影响，抑制肿瘤细胞的增殖[8]。紫杉醇由于在水中的溶解程度很小，因此在人体的降解反应过程中会释放组胺导致严重的过敏反应，临床在应用紫杉醇进行化疗时不良反应较多，即使经过充分的水化仍然会导致患者发生一系列不良反应[9]。脂质体紫杉醇是临床合成的药物，利用了脂质体作为载体，可以避免对癌症患者形成的毒性反应与过敏反应，而且具备了较强的靶向性和缓释效果，增强了药物的治疗作用。研究发现脂质体中含有球状小体，磷脂分子的疏水部位集聚在一起，亲水部位暴露在水相，形成双层结构封闭囊泡，通过添加附加剂调节双分子层流动性与稳定性[10]。脂质体进入到人体后会被网状内皮细胞吞噬，激活了人体的免疫机制，改变了药物在人体分布状态，对于提升药物治疗指数和患者耐受性具有重要意义[11]。研究显示紫杉醇脂质体可以通过促进微管蛋白抑制微管的解聚过程，造成微管束排列的异常，让细胞纺锤体失去功能，抑制细胞有丝分裂过程，造成细胞死亡，同时可以诱发细胞的凋亡过程，既具备细胞毒性作用，同时能够抑制肿瘤细胞的侵犯和转移行为[12-13]。奈达铂则属于二代铂类药物，属于顺铂的同功异质体，可以细胞DNA发生反应阻断了DNA复制过程，在人体形成抗肿瘤活性[14]。有学者报道指出脂质体紫杉醇联合奈达铂方案化疗可以获得与脂质体紫杉醇联合顺铂方案相当的治疗效果，但是在安全性方面更好，同时患者更容易耐受，已成为非小细胞肺癌患者化疗的新选择[15]。

本研究显示，试验组的CR+PR率64.6%高于对照组的43.7%，说明采用紫杉醇脂质体联合奈达铂对晚期非小细胞肺癌缓解率明显优于紫杉醇联合奈达铂化疗方案。治疗后，试验组的miR-4731-3p、miR-21水平显著低于对照组，说明采用紫杉醇脂质体联合奈达铂对晚期非小细胞肺癌miRNA基因抑制效果明显优于紫杉醇联合奈达铂化疗方案，可以抑制肿瘤细胞增殖和分化。试验组患者的中位生存时间21个月高于对照组的18个月，说明采用紫杉醇脂质体联合奈达铂对晚期非小细胞肺癌能够延长患者中位生存时间，可以让患者生存时间获益。本研究优势在于证实了紫杉醇脂质体联合奈达铂对晚期非小细胞肺癌效果，为临床治疗非小细胞肺癌提供了更为可靠的化疗方法，但是本研究纳入患者数量有限，随访时间相对较短，因此还需要长期随访、大样本量数据进行支持。

综上所述，紫杉醇脂质体联合奈达铂治疗晚期NSCLC的效果优于紫杉醇联合奈达铂，同时能有效降低miR-4731-3p、miR-21水平。