探讨人类肠道菌群调节剂联合抗抑郁药物治疗抑郁症的临床疗效*

2019-12-04刘岱岳郭文勇范鲁李文俊布龙华朱建忠林连英许律琴

中国医学工程 2019年11期

刘岱岳，郭文勇，范鲁，李文俊，布龙华，朱建忠，林连英，许律琴

（广东省江门市第三人民医院精神二科，广东江门 529000）

随着我国社会经济的飞速发展，国民生活水平不断提高，工作、生活、经济、家庭等各方面心理压力和精神负担随之而来，这使得近30 年国内抑郁症患病率持续上升。抑郁症不仅给患者的工作和生活带来严重影响，且对患者家庭和社会造成极大负担。抑郁症发病机制复杂，可能与遗传、神经内分泌、性格特征、应激事件等存在一定相关性。药物治疗成为该病目前主要的治疗手段之一，但有调查发现［1］，一线抗抑郁药物起效速度慢，临床有效率也仅达到约50%，因此寻求新的用药方案是目前抑郁症治疗的迫切需求。近年来有研究发现［2-3］，人类肠道菌群失调可能导致机体免疫功能紊乱，炎症因子大量分泌，从而导致包括抑郁症在内的多种疾病发生。但是在抗抑郁药物的基础上联合使用肠道菌群调节剂是否可以提高临床疗效还有待证实，目前国内外对于该问题的研究报道亦较为匮乏，鉴于此，本研究在抗抑郁药物的基础上联合应用不同肠道菌群调节剂治疗抑郁症患者，以探讨该疗法是否对抑郁症具有增效作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年7 月至2018 年 6 月本院门诊和住院部收治的抑郁症患者300 例，其中男126 例，女174 例；年龄18～60 岁，平均（37.98±5.90）岁。纳入标准：①符合美国精神病学会（American Psychiatric Association,APA）出版的《精神障碍诊断与统计手册（第5 版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅴ, DSM-Ⅴ）［4］中抑郁障碍当前发作的诊断标准，为单相抑郁，汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）（24 项）评分≥8 分；②年龄 18～60 岁，汉族，中国国籍；③接受正规教育≥6 年，中国修订的韦氏成人智力测验（Wechsler Adult Intelligence Scale,WAIS）结果显示有充分的理解能力；④未发现严重的躯体疾病，未怀孕，无脑外伤史；⑤未合并其他精神疾病及轴Ⅱ障碍：如人格障碍或精神发育迟滞、脑器质性疾病等；⑥未合并精神分裂症、分裂情感性精神病、双相情感障碍、躁狂发作病史等；⑦进行相关测试前6 个月内无酒精与物质滥用史，目前诊断为非物质所致精神障碍；⑧进行相关测试前24 h 内未出现药物所致明显镇静状态。排除标准：①昏迷及神经系统疾病或其它严重躯体疾病影响日常生活自理、社会功能者；②视觉听觉障碍者；③对本研究所用药物存在过敏史或出现过敏且不能耐受者；④治疗期间必须使用抗生素者。本次研究已经本院医学伦理委员会审核批准；所有患者及其家属均对本次研究知情同意，并签署知情同意书。将300 例患者随机分为6 组，艾司西酞普兰+培菲康组、舍曲林+培菲康组、米氮平+培菲康组、艾司西酞普兰组、舍曲林组和米氮平组，各50 例。艾司西酞普兰+培菲康组中男21 例，女29 例，年龄（37.80±5.31）岁；舍曲林+培菲康组中男22 例，女28 例，年龄（37.72±5.03）岁；米氮平+培菲康组中男20 例，女30 例，年龄（37.94±4.95）岁；艾司西酞普兰组中男23 例，女27 例，年龄（38.05±4.58）岁；舍曲林组中男19 例，女31 例，年龄（37.80±5.31）岁，米氮平组中男21 例，女29 例，年龄（38.10±4.55）岁。6 组患者之间性别构成和年龄分布比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 ①艾司西酞普兰+培菲康组：给予草酸艾司西酞普兰片（百适可，5 mg/片，国药准字H20080599，山东京卫制药有限公司）以及双歧杆菌三联活菌胶囊（培菲康，0.21 g/胶囊，国药准字S10950032，上海上药信谊药厂有限公司）口服；②舍曲林+培菲康组：给予盐酸舍曲林分散片（唯他停，50 mg/片，国药准字H20090337，浙江京新药业股份有限公司）以及双歧杆菌三联活菌胶囊（同上）口服；③米氮平+培菲康组：给予米氮平片［派迪生，15 mg/片，国药准字H20100103，华裕（无锡）制药有限公司］以及双歧杆菌三联活菌胶囊（同上）口服；④艾司西酞普兰组：仅给予草酸艾司西酞普兰片（同上）口服；⑤舍曲林组：仅给予盐酸舍曲林分散片（同上）口服；⑥米氮平组：仅给予米氮平片（同上）口服。

抗抑郁药物的使用依据病情进行相应调整，保证在安全剂量范围之内。双歧杆菌三联活菌胶囊治疗腹泻的剂量为2～4 粒/次，2 次/d，故本次研究拟用剂量为1 粒/次，2 次/d。所有患者均连续治疗4 周。在治疗过程中，如果患者合并有精神病性症状，统一给予利培酮抗精神病治疗，如有失眠情况，统一给予艾司唑仑处理，如有焦虑情况，则统一给予坦度螺酮处理。

1.2.2 评估方法治疗前和治疗1、2、4 周后，分别采用以下量表对所有患者进行评估，观察治疗前后抑郁症的改善情况，再采用药物副反应量表（Treatment Emergent Symptom Scale,TESS）于治疗1、2、4 周时评估药物相关的不良反应。

①汉密尔顿抑郁量表（HAMD）（24 项）：本研究使用的是24 项版本，其中大部分项目采用0～4 分的5 级评分法，少数项目评分为0～2 分的3 级评分法，＜8 分提示无抑郁症，8～20 分提示可能有抑郁症，20～35 分提示肯定有抑郁症，＞35 分提示严重抑郁症。

②汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale,HAMA）：包括14 个项目，采用0～4 分5 级评分法，总分0～56 分，超过29 分可能为严重焦虑，超过21 分为肯定有明显焦虑，超过14 分为肯定有焦虑，超过7 分为可能有焦虑，小于7 分则没有焦虑症状。

③简明精神病（科）量表（Brief Psychiatric Rating Scale,BPRS）：包括 18 个项目，采用 1～7 分的7 级评分法，包括焦虑忧郁、缺乏活力、思维障碍、激活性、敌对猜疑5 个因子，总分为18～126 分，分数越高，病情越重。

④蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment,MoCA）：包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视空间技能、抽象思维、计算和定向力8 个认知领域，共11 个检查项目，满分为30 分，≥26 分为正常。

⑤社会功能量表（Social Function Rating Scale,SFRS）：包括社会功能缺陷筛选了表和日常生活能力量表，共32 个项目，采用0～7 分8 级评分法，评定发病以来情况最差的一周情况，总分越高，社会功能越差。

⑥副反应量表（TESS）：对33 项症状的严重度（S）、症状和药物的关系（R）、采取的措施（T）这3 个方面进行评定，34 至36 项供填入未能包括在以上项目中的症状，其中，S 和R 采用0～3 分的4 级评分法，T 采用0～4 分的5 级评分法。最后两项为总评，A 为严重度总评，B 为痛苦程度总评，采用0～3 分的4 级评分法。将所有项目得分进行累加获得总分，分数越小，说明副反应越小。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件对本研究数据进行分析。计量资料以均数±标准差（）表示，组内不同时间比较采用重复测量方差分析，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用方差分析，多组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料以百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 联合应用培菲康与未联合应用培菲康患者治疗前后比较

随着疗程的延长，各组各量表评分均逐渐好转，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗1 周后，联合应用培菲康的三组患者各量表评分与未联合应用培菲康的三组患者比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗 2 周和 4 周后，联合应用培菲康的三组患者 HAMD、HAMA、BPRS、MoCA 和SFRS 评分均优于未联合应用培菲康的三组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1、表2、表3。

2.2 联合应用培菲康的三组之间比较

三组间治疗 1 周和治疗 4 周后 HAMD、HAMA、BPRS 和SFRS 评分差异均无统计学意义（P＞0.05）；三组间治疗 2 周后 HAMD、HAMA、BPRS 和 SFRS 评分差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗2 周后两两之间比较，艾司西酞普兰+培菲康组和米氮平+培菲康组的HAMD、HAMA、BPRS和SFRS 评分均优于舍曲林+培菲康组，差异有统计学意义（P＜0.05），而艾司西酞普兰+培菲康组与米氮平+培菲康组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。各组间各时间段MoCA、TESS 评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表1 艾司西酞普兰+培菲康组与艾司西酞普兰组治疗前后各量表总分比较（，分）

注：F 值、P 值表示组内治疗前后比较；t1、P1表示治疗2 周后两组间比较；t2、P2表示治疗4 周后两组间比较。

表2 舍曲林+培菲康组与舍曲林组治疗前后各量表总分比较（，分）

注：F 值、P 值表示组内治疗前后比较；t1、P1表示治疗2 周后两组间比较；t2、P2表示治疗4 周后两组间比较。

表3 米氮平+培菲康组与米氮平组治疗前后各量表总分比较（，分）

注：F 值、P 值表示组内治疗前后比较；t1、P1表示治疗2 周后两组间比较；t2、P2表示治疗4 周后两间组比较。

表4 联合应用培菲康的三组治疗前后各量表总分比较（，分）

注：F 值、P 值表示治疗2 周后三组间比较；t1、P1 表示治疗2 周后艾司西酞普兰+培菲康组与舍曲林+培菲康组比较；t2、P2 表示治疗2 周后米氮平+培菲康组与舍曲林+培菲康组比较。

3 讨论

近年来，肠道菌群与精神疾病的相关性已被越来越多的学者证实［5-6］。肠道与大脑之间的肠道菌群-肠-脑轴是肠道细菌调控脑细胞功能和中枢神经系统的主要途径，因此，肠道菌群可能成为治疗微生物-肠-脑轴异常的新靶点，应用于与应激相关的胃肠道疾病或神经疾病［7-8］。从理论上来说，肠道菌群调节剂或抗生素药物的应用可改变肠道菌群结构，从而影响宿主的脑细胞功能［9］，进而改变其情绪和行为。但是，在抗抑郁药物的基础上联合应用肠道菌群调节剂是否可以进一步增强疗效，还有待更多的临床研究进行证实。

本研究选择临床上最常应用的5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药物艾司西酞普兰、舍曲林，以及去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药米氮平作为基础用药，并分别联合双歧杆菌三联活菌制剂（培菲康）进行治疗，结果显示，治疗1周后，联合应用培菲康的三组患者各量表评分与未联合应用培菲康的三组患者无显著差异，治疗2周和4 周后，联合应用培菲康的三组患者各量表评分均优于未联合应用培菲康的三组患者，说明联合应用肠道菌群调节剂后，患者临床症状、不良行为、认知功能和社会功能的改善速度更快，改善幅度更大。大量研究［10-11］已证实5-羟色胺是一种单胺类神经递质，其与人体焦虑抑郁等不良情绪存在密切相关性，而肠道菌群紊乱可阻滞人体外周和中枢5-羟色胺的正常传递过程，从而加重不良情绪的发生，因此，肠道菌群调节剂的应用可能通过改善肠道菌群的紊乱来调控5-羟色胺的传递，进而延缓或改善不良情绪的发生，本研究结果亦证实了这一言论。

进一步对不同抗抑郁药联合培菲康的临床疗效进行比较发现，三组之间治疗1 周和治疗4 周后HAMD、HAMA、BPRS 和SFRS 评分均无显著差异，而治疗2 周后艾司西酞普兰+培菲康组和米氮平+培菲康组的HAMD、HAMA、BPRS 和SFRS评分均优于舍曲林+培菲康组，但这两组之间差异无统计学意义（P＞0.05），说明艾司西酞普兰和米氮平联合培菲康的起效速度比舍曲林联合培菲康快，而艾司西酞普兰与米氮平联合培菲康对改善患者临床症状、不良行为、认知功能和社会功能疗效相当，这与抗抑郁药单用治疗抑郁症的疗效一致［12］。

本研究对各组TESS 评分进行统计发现，各组药物不良反应随着疗程延长而逐渐减轻，且各组间程度相似，说明联合应用培菲康并未增加药物不良反应，安全性较好。

综上所述，在抗抑郁药物基础上联合应用肠道菌群调节剂对抑郁症患者临床症状、不良行为、认知功能和社会功能的改善作用优于单用抗抑郁药物，且起效快，安全性好，另外，艾司西酞普兰和米氮平联合培菲康的起效速度比舍曲林联合培菲康快。本研究结果为肠道微生态系统通过微生物代谢的间接作用方式或通过激活免疫系统、感染等直接作用方式影响抑郁症的发生发展提供相关证据，为抑郁症的治疗提供了新的方案。