远隔缺血预处理预防造影剂肾病的研究进展

罗文龙，裴汉军，孙淑艳，张新会

(内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院心内科，内蒙古 包头 014010)

造影剂肾病(contrast-induced-nephropathy，CIN)是指将碘造影剂注射至血管内后72 h内发生的急性肾损伤(AKI)，并排除其他原因所致，其诊断标准为血清肌酐升高44.2 μmol/L或较基础值升高25 %。随着介入诊疗的广泛开展，造影剂的使用明显增加，CIN已成为医院获得性急性肾损伤的第三大常见原因。CIN在普通人群中的发病率为0.6 %～2.3 %，但在伴有肾功能减退及其他危险因素的患者发病率可高达25 %～60 %[1]。远端缺血预处理(remote ischemic preconditioning，RIPC)是一种无创且安全的操作，其原理是通过使某一器官或组织发生短暂性缺血-再灌注，启动一系列的保护机制，从而减轻远端器官或组织在高强度、长时间缺血-再灌注时发生的损伤。该操作可作为预防CIN的一种有效方法。现就目前RIPC预防CIN的研究现状综述如下。

1 CIN的可能发生机制

目前CIN的发病机制虽尚不完全清楚，但现有的证据显示，CIN的发生是多种机制共同作用的结果。(1)肾小管上皮直接毒性：造影剂通过损伤肾小管细胞线粒体膜，进而使膜通透性降低，导致细胞损伤。(2)氧化应激：造影剂可使肾脏氧自由基产生增加，引起细胞膜脂质过氧化，进而导致肾小管损伤。(3)肾缺血损伤：肾缺血引起的再灌注可导致CIN的发生。(4)肾小管阻塞：造影剂损伤肾小管后导致肾小管内组织和细胞碎片增多，使肾小管发生阻塞。(5)肾脏血流动力学改变：造影剂引起肾脏血管收缩，使肾脏的血流动力学发生改变，肾髓质的血流量减少。外髓质对氧气的需求量很大，随着血液从肾髓质向肾皮质的病理性分流，髓质发生缺血性损伤[2]。

2 RIPC预防CIN发生的机制

RIPC已被证实是较好的CIN预防措施，RIPC预防CIN的机制尚不完全清楚，目前对于RIPC预防CIN机制的实验研究主要集中于机体神经体液调节机制和细胞分子信号通路机制。

2.1神经体液调节机制 既往研究显示，当自主神经节发生阻断时，RIPC对心脏的保护作用消失，表明自主神经系统参与RIPC预防心脏缺血损伤的过程。虽然人们对神经系统的反应途径进行了深入研究，但机体如何将预处理产生的体液因子从远处传到目标器官还没有被确定。Dong等[3]将大鼠分为假手术组、缺血再灌注(IR)组，急性期RIPC组和延迟期RIPC组，研究发现急性期RIPC组和延迟期RIPC组较IR组大鼠血清血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、微量白蛋白(mALB)、β2-微球蛋白(β2-MG)、髓过氧化物酶(MPO)、丙二醛(MDA)水平较低，超氧化物歧化酶(SOD)水平较高，证实RIPC对大鼠缺血再灌注损伤有保护作用。当前已证实腺苷、缓激肽、阿片类药物、降钙素基因相关肽、肾上腺素等体液因子与RIPC保护肾功能有关，它们被认为是在预处理过程中由远端器官或组织产生并通过血液输送到目标器官[4]。

2.2信号通路机制 (1)RIPC对肾脏的保护作用可能与蛋白激酶(Akt)、糖原合成酶激酶3(GSK-3β)等通路激活有关[5]。激活以上通路可使ATP依赖的钾通道(KATP)开放，KATP可抑制线粒体通透性转换孔开放，减少细胞因子等物质从上述转换孔释放，进而减少细胞凋亡。(2)RIPC保护肾脏的机制也依赖于miR-21的上调，miR-21的上调可发生在肾上皮细胞(HUVEC细胞)，通过抑制下游的白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、缺氧诱导因子(HIF-1α)，从而减少血管内皮损伤，保护肾脏[6]。(3)RIPC也能通过抑制骨桥蛋白(OPN)、转化生长因子(TGF-β)、Caspase-3和激活抗凋亡蛋白生存素，抑制肾组织的氧化应激[7]。(4)RIPC还可通过激活TNF-α/NF-κB通路，增加肾素酶在体内的表达，发挥抗凋亡、抗炎、抗氧化作用[7]。(5)延迟远端缺血预处理也能提供局部及系统免疫抑制，通过抑制树突细胞成熟从而发挥肾脏保护作用[8]。

3 关于RIPC预防CIN的临床研究

回顾近年发表的随机对照临床研究显示，多数研究显示RIPC可减少CIN的发生，可作为预防CIN的一项有效措施。但是在不同的人群中RIPC的作用有所不同。

3.1RIPC在造影剂损伤中高危患者中预防CIN的作用 Er等[9]入选100例肾功能受损[血清肌酐>1.4 mg/dL或估计肾小球滤过率<60 mL/(min·1.73 m2)]的患者，上述患者均接受选择性冠脉造影，并随机分为标准治疗组和RIPC组，各50例，RIPC组将上臂式血压计的袖带压充至高于患者收缩压50 mmHg，维持5 min后放气5 min，反复4次。标准治疗组将上臂血压袖带充气至舒张压水平，然后将袖带再充气10 mmHg，以维持非缺血性上臂压迫，达到致盲的目的。研究发现，RIPC组AKI发生率为12 %，对照组为40 %，该研究提示在使用造影剂前进行远端缺血预处理可预防高危患者发生造影剂诱导的急性肾损伤。

3.2RIPC在糖尿病患者中预防CIN的作用 Savaj等[10]入选96例肾功能正常、接受选择性冠脉造影的糖尿病患者，随机入组，标准治疗组和RIPC组各48例，RIPC组患者上臂接受5 min的血压计充气200 mmHg，然后放气5 min，重复3次。结果显示，两组患者手术前后的血肌酐水平有显著性差异，RIPC组低于对照组。对照组有5例发生急性肾损伤，RIPC组只有1例。血清肌酐升高与造影剂用量及高血压明显相关。该研究中肾小球滤过率>60 mL/(min·1.73 m2)的患者≥50 %，因此，此研究显示RIPC在造影剂肾损伤低危糖尿病患者中预防对比剂诱导的AKI具有保护作用。

Moretti等[11]入选223例肾小球滤过率≥30 mL/(min·1.73 m2)且≤60 mL/(min·1.73 m2)的接受择期经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者，患者被随机分为标准治疗组(107人)和RIPC治疗组(116人)。其中糖尿病患者85例(38 %)，有肾功能不全史72例(32.7 %)。154例(68.8 %)患者入院时肾小球滤过率≥45 mL/(min·1.73 m2)且≤60 mL/(min·1.73 m2)；75例(31.2%)患者肾小球滤过率≥30 mL/(min·1.73 m2)且<45 mL/(min·1.73 m2)。RIPC组患者上臂接受5 min的血压计充气200 mmHg，缺血与再灌注间隔时间为5 min。对照组的加压袖带充气比舒张压高10 mmHg。结果显示，总人群中18.4 %患者发生CIN，其中对照组占24.1 %，高于RIPC组(占12.1 %)。亚组分析显示糖尿病患者中，RIPC组CIN发生率无显著降低。该研究提示，RIPC对接受择期PCI治疗的中度肾功能障碍患者能够减少CIN的发生；但是亚组分析显示，对于糖尿病患者，RIPC和对照组相比没有减少CIN的发生，研究者考虑糖尿病患者内皮功能的病理生理紊乱、微血管病变和神经病变可能是导致糖尿病患者RIPC保护作用消失的原因。

Singh等[12]随机入组102例肾小球滤过率≤60 mL/(min·1.73 m2)的接受择期PCI的糖尿病患者，对照组和RIPC组各51例，RIPC组患者采用上臂式血压计充气至200 mmHg，5 min后放气5 min，反复3次。对照组使用血压计袖套30 min，不使用充气。造影剂所致急性肾损伤(CI-AKI)发生率两组均为13.7 %。两组术后肌酐、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)无明显差异。在该研究中，选择性PCI术前应用RIPC不能有效预防有慢性肾病病史的糖尿病患者CI-AKI的发生。

3.3RIPC在急性心肌梗死行直接PCI患者中预防CIN的作用 Yamanaka等[13]的研究入组94例ST段抬高的急性心肌梗死并接受急诊PCI的患者，两组各47例，RIPC患者采用上臂式自动连续血压测量仪充气至200 mmHg 5 min后放气5 min，反复3次。对照组放置血压计袖套30 min，不使用充气。RIPC组CI-AKI发生率为10 %，低于对照组的36 %，该研究显示急诊冠状动脉介入前行RIPC可明显降低ST段抬高的心肌梗死患者CI-AKI的发生率。Olafiranye等[14]随机入组了ST段抬高的急性心肌梗死转运后行急诊PCI的患者，RIPC组127例，对照组92例，RIPC组患者上臂接受5 min的血压计充气200 mmHg，然后放气5 min，RIPC程序在转运途中进行，127例患者启动了RIPC治疗，80.3 %的患者接受了3或4个周期的RIPC治疗，19.7 %的患者在途中接受了1或2个周期的RIPC治疗，研究中有28例发生CIN，其中RIPC组中占8.7 %，低于对照组中(18.5 %),该研究显示RIPC应用于转运后行急诊PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者可降低CIN发生率。

上述结果显示，对于肾功能重度损害的非糖尿病患者，RIPC可减少CIN的发生，但在糖尿病患者中，RIPC在减少患者CIN的作用研究结果不一致，需要更多的大样本临床研究进行证实。

3.4荟萃分析结果 回顾近几年发表的荟萃分析，4篇综述对近十多年发表的临床相关研究进行荟萃分析均显示RIPC在预防CIN发生方面有显著益处。Zhang等[15]纳入了2007年至2015年的37项随机对照试验，涉及8 168例患者。所有随机对照试验的汇总分析显示，与对照组相比，RIPC显著降低了研究者定义的AKI的发生率。在亚组分析中，经皮冠状动脉介入治疗后，RIPC著降低了研究者定义的AKI的发生率，但在心脏外科手术、升主动脉瘤修复或肝移植患者中无明显差异。Hu等[16]纳入2007年至2016年的30项随机对照试验，其中20项试验共6 077名患者接受心脏或主动脉手术被分配到缺血再灌注所致急性肾损伤(IR-AKI)亚组，其余10项研究共1 167例患者接受造影剂注射被分配到CI-AKI亚组。RIPC组合并AKI的发生率为11.5 %，明显低于对照组的23.3 %。亚组分析显示，CI-AKI亚组中RIPC使CI-AKI发生率显著下降，由13.5 %降至6.5 %，而IR-AKI亚组中RIPC使IR-AKI发生率由29.5 %降至24.7 %。该系统综述为RIPC的应用预防CI-AKI提供了有力的证据。Zhou等[17]纳入2009年至2017年的16项随机对照试验，包括2 175例患者，其中1 093例被随机分配到RIPC组，对照组1 082例，RIPC组CI-AKI发生率显著降低，该荟萃分析结果显示RIPC能有效减少CIN的发生率。我们的研究纳入2009年至2014年11项随机对照临床试验，在1 044名研究对象中，CI-AKI总发生率为6.99 %，其中RIPC组为5.47 %，对照组为8.93 %，可见，RIPC组CI-AKI的发生率明显降低，表明RIPC可通过降低选择性PCI患者AKI的发生率来保护肾脏[18]。

4 总结

造影剂肾病逐渐成为医院内急性肾损伤发生的常见原因，由于其发生率较高，预后较差，因此亟需寻找有效措施来预防造影剂肾病的发生。RIPC作为一种无创、安全的操作，已有多项研究显示它能够减少造影剂肾病的发生，由于其具有操作方便、患者痛苦小等优点，该项操作将会有很大的临床应用前景，期待更多的大型随机对照试验证实其有效性。