氨基糖苷类药物药动学和药效学的研究进展

王雨 范亚新 张菁

(复旦大学附属华山医院抗生素研究所，国家卫生健康委员会抗生素临床药理重点实验室，国家老年疾病临床医学研究中心，上海 200040)

氨基糖苷类抗生素是发酵衍生的天然产物或半合成衍生物，临床上主要品种有庆大霉素、妥布霉素等天然氨基糖苷类和阿米卡星、异帕米星等半合成氨基糖苷类。此类药物抗菌谱较广，主要对需氧革兰阴性菌及结核杆菌有强大抑杀作用，是治疗此类细菌感染的常用药物。对某些革兰阳性菌也有良好的杀菌作用，但对厌氧菌几乎没有抗菌作用。氨基糖苷类药物阻碍细菌蛋白质合成的全过程，为静止期杀菌药[1]。由于氨基糖苷类肾毒性、耳毒性明显，低毒性的β-内酰胺类抗生素、喹诺酮类抗菌药物等的研发及广泛使用，使得氨基糖苷类抗生素在临床的应用受到了较大的限制[2]。近年来，抗生素的大量使用导致耐药菌的产生和广泛传播。由于耐药率低、敏感性高，氨基糖苷类药物重新获得临床关注。广泛耐药革兰阴性菌感染诊治的专家共识推荐氨基糖苷类药物用于联合治疗广泛耐药的肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌[3]。但该类药物的肾毒性、耳毒性与疗效如何平衡，仍是一个亟待解决的问题。国外已运用药动学和药效学(pharmacokinetics and pharmacodynamics,PK/PD)理论，预测该类药物在既定给药方案下的临床疗效和毒性反应发生率，使其在机体内既可以达到有效的抗菌活性又能降低毒性风险。本文复习国内外相关文献，介绍氨基糖苷类药物的PK、PD、体内外PK/PD及基于PK/PD的给药方案优化，以期为其在国内的临床合理应用提供参考。

1 氨基糖苷类药物的PK特点

氨基糖苷类药物具有相似的药动学特性。该类药物为亲水性化合物，口服吸收少，经静脉注射后在全身分布良好。血浆蛋白结合率低(＜10%)，主要分布在细胞外液，部分药物可分布到各组织，并可在肾脏皮质细胞和内耳液中积蓄，导致肾毒性和耳毒性的发生。可透过胎盘进入胎儿组织。脑脊液中浓度低。氨基糖苷类药物在体内不代谢。成人血消除半衰期(t1/2b)为2～3h。原药主要经肾小球滤过排出，给药后24h内排出90%以上。可经血液透析与腹膜透析排泄[1]。依据氨基糖苷类药物的PK结果显示，达峰浓度(peak concentration,Cmax)和暴露量随剂量呈线性增加[4]。

患者的生理因素(如体重、年龄和肾功能)影响氨基糖苷类药物的分布和/或清除率，导致个体间和个体内的PK变异较大。该类药物在新生儿和儿童中表现出高变异性。儿童的半衰期和药时曲线下面积(area under drug-time curve,AUC)与成人相似。但分布体积(distributed volume,Vd)明显低于成人。足月儿或早产儿的产后年龄越小，半衰期越长。随着半衰期的延长，AUC增大。由于早产儿的肾功能不成熟，肾清除率低[5]。需加强对此类人群的治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)。老年人的半衰期明显延长，肾清除率降低，尿排出率降低，AUC增高，造成阿米卡星易在体内蓄积而致中毒[6～8]。因此氨基糖苷类药物用于治疗老年感染患者时，需减少药物剂量，并进行TDM来确保安全性。

疾病条件也可能改变氨基糖苷类药物的药动学，特别是在高危条件(如烧伤、发热性中性粒细胞减少症和恶性肿瘤)的人群中。与非重症监护病房(intensive care unit,ICU)感染患者相比，ICU患者的Vd增加，导致血药浓度降低和Cmax与最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)的比值降低；ICU患者清除率增加，半衰期延长[9-10]。烧伤患者的病理生理学也可导致氨基糖苷药物动力学的显著改变，具体包含肾清除率升高、分布体积增加和蛋白结合改变。与健康成人志愿者相比，烧伤患者的阿米卡星清除率升高[11-13]。此外，透析患者也会改变氨基糖苷类药物的药动学。在持续性肾脏替代治疗的重症患者中，阿米卡星的清除率从0.53L到5.34L/h不等，占全身清除率的40%～89%，具有高变异性[14]。

所以在设计给药方案时，需要考虑以上因素，合理用药，提高安全性和有效性。

2 氨基糖苷类药物的PD特点

CHINET中国细菌耐药监测网数据显示，大肠埃希菌临床分离株对氟喹诺酮类和第三代头孢菌素的耐药率近50%或以上，不同地区的肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌对部分抗菌药物(第三代头孢菌素和碳青霉烯类)耐药严重。2013—2018年CHINET中国细菌耐药监测结果(表1)显示[15-20]，大肠埃希菌、肠杆菌属对阿米卡星的耐药率均＜5%，克雷伯菌属对阿米卡星的耐药率≤17.7%；铜绿假单胞菌对阿米卡星的耐药率≤11.0%；肠杆菌属对庆大霉素的耐药率≤13.5%，铜绿假单胞菌对庆大霉素的耐药率≤17.5%。这表明氨基糖苷类药物可用于治疗对其它抗菌药物耐药的临床菌株引起的感染，但不可用于治疗不动杆菌属细菌引起的感染(对阿米卡星的耐药率高达54.5%，对庆大霉素的耐药率高达67.9%)。

表1 革兰阴性杆菌在2013—2018年对氨基糖苷类药物的耐药性Tab.1 Resistance of Gram-negative bacillus to aminoglycosides during 2013—2018

3 氨基糖苷类药物PK/PD

3.1 体外PK/PD

朱曼等[21]以大肠埃希菌为受试菌对阿米卡星的体外杀菌曲线特点进行了研究，实验结果显示，大肠埃希菌的MIC为1mg/L，随着阿米卡星浓度增加，杀菌时间相应缩短，杀菌速度加快，4MIC与8、16和24MIC 24h内不同时间点的菌落计数有统计学差异(P＜0.01)，表明阿米卡星具有浓度依赖性的杀菌活性。张沂等[22]研究了研究阿米卡星在呼吸系统感染患者中的临床药动学、体内抗生素后效应(postantibiotic effect,PAE)及两者间的关系，结果显示阿米卡星对6株受试菌具有明显的体内PAE，给药后 12.5h体内累加PAE值最大为32h，平均为30h，AUC 与 PAE 呈良好的线性关系 。

一项研究庆大霉素对高耐药性(MIC=16mg/L)和低耐药性(MIC=5mg/L)的粪肠球菌的体外杀菌活性实验结果显示[23]，庆大霉素在最初孵育的6h对两株粪肠球菌均呈现随浓度增加，杀菌量增加的特点。但从6h～24h细菌数量重新增长，即该浓度水平下选择了突变体，提示对高MIC值的耐药菌株需依据PK/PD理论，设计合理的给药方案，抑制耐药菌的出现。

以上体外PK/PD研究表明氨基糖苷类药物的PK/PD特点属于浓度依赖性，具有较长的抗生素后效应[24]。

3.2 体内的PK/PD

根据氨基糖苷类药物的PK/PD特点，该类药物对致病菌的杀菌效应和临床疗效取决于Cmax，即血药Cmax越高，清除致病菌的作用越快、越强。评估此类药物的PK/PD指数主要有Cmax/MIC或AUC0～24h/MIC[24]。Smith[25]研究妥布霉素单药治疗患者的PK/PD、病原菌敏感性及临床结果之间的相关性，妥布霉素临床总治愈率为57%(13/23)，在AUC0～24h/MIC＞110靶值上下妥布霉素对患者的临床治愈率分别为80%和47%，两者有显著性差异(P＜0.01)，提示达到适当的AUC0-24h/ MIC比值的患者临床治愈的可能性显著较高。

Duszynska等[26]在败血症患者中阿米卡星TDM结果显示，临床治愈率随Cmax/MIC的增加而提高，在Cmax/MIC=7～8时，临床治愈率为86%(最高)，微生物清除率＞75%；在Cmax/MIC=9～12时，临床治愈率＞85%，微生物清除率为83%(最高)；提示Cmax/MIC值显著影响患者的临床治愈率和微生物清除率。当患者的Cmax/MIC值达到最优时，将获得较好的临床疗效。抗菌药物药动学/药效学理论临应用专家共识推荐氨基糖苷类抗生素最佳PK/PD指数是Cmax/MIC(最优)和AUC0～24h/MIC。杀菌靶值AUC0～24h/MIC=80～160，临床疗效Cmax/MIC≥8，AUC0～24h/MIC=50～100[24]。

Vinks等[27]已经表明，当MIC增加时，PK/PD指数的大小并不随耐药菌MIC增加而改变。对于高MIC值的耐药菌，需要更高的剂量来产生更高的暴露量并达到有效的PK/PD指数，作为对MIC增加的补偿。因此，提高此类抗菌药物疗效的策略主要是提高血药Cmax，一般推荐日剂量单次给药方案，但对于治疗窗较窄的药物需注意不能使药物浓度超过最低毒性剂量。依据PK/PD靶值指导抗菌药物的临床用药，可优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理应用。

4 氨基糖苷类药物PK/PD的临床应用

PK/PD在确定不同感染人群中氨基糖苷类药物最佳给药方案的研究中发挥着十分重要的作用，评价指数为Cmax/ MIC或AUC0-24h/MIC。建立药物在患者体内的PK模型或群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)模型，结合药效学分析，最终确定临床疗效。已有多篇文献报道了氨基糖苷类药物基于其PK/PD指数对不同人群给药方案的评价和优化，主要有延长给药间隔和提高剂量[27-35]。具体见表2。

延长给药间隔：氨基糖苷类药物的说明书上推荐该类药物可以每日多次给药(multiple daily aminoglycoside,MAD)，也可每日一次给药(oncedaily aminoglycoside,ODA)。但越来越多的报道推荐使ODA[36]。ODA利用了氨基糖苷类药物的3个药效学特点：1)浓度依赖性杀菌活性；2)PAE长；3)适应性耐药。ODA的给药剂量高于MAD，表明ODA的给药方案更容易达到PK/PD靶值(Cmax/MIC≥8)。其次，ODA会使在给药间隔期间氨基糖苷类血药浓度低于细菌的MIC的时间段变长。然而，这种抗生素表现出一种有效的PAE，即尽管抗生素浓度低于微生物MIC，但仍能持续抑制细菌生长。PAE随着血药浓度的增加而延长。最后，ODA治疗也可以防止适应性耐药的发生。适应性耐药性是指接触药物后细菌杀灭率的降低，可能是由于氨基糖苷类药物暴露的细菌对药物的摄取下调。ODA疗法可以通过使机体恢复到敏感状态来规避适应性耐药。此外，一些已发表的评价成人和儿童ODA的文献表明[37-39]，延长间隔给药时，杀菌活性增加，氨基糖苷毒性降低。因此，氨基糖苷类药物建议使用每日一次给药[28]。

表2 氨基糖苷类药物在不同人群中的给药方案优化Tab.2 Optimizing the dosage regimen of aminoglycosides in different populations

提高给药剂量：许多学者认为危重患者，特别是ICU的患者，需要提高给药剂量。因为这类患者大多为多重耐药菌感染，细菌MIC值高，且患者病情严重，Vd增加，需要更高的剂量才能达到氨基糖苷类药物的PK/PD靶值，提高临床疗效。Butterfield等[33]研究发现，妥布霉素经验性治疗的给药策略为7～10mg/kg，对于治疗MIC为1mg/L病原体感染的患者治疗效果可能最佳的。然而，对于MIC为2～4mg/L的细菌性病原体(囊性纤维化患者经常出现这种情况)，15～20mg/(kg·d)的妥布霉素剂量可增加临床反应率。当肺部细菌负荷预计达到最高水平时，这种更高的给药策略还能降低治疗开始时出现耐药性的可能性。有数据表明[40-41]，15～20mg/(kg·d)剂量的给药是安全且耐受性良好的。Zazo[32]认为提高剂量并不适用ICU患者。研究表明，与常规剂量方案相比，使用高剂量延长间隔剂量(high-dose extended-interval dosage,HDED)方案可持续增加Cmax/MIC比值，并降低%T＞MIC。两种方案的Cmax/MIC比值均达到PK/PD靶值。但HDED方案下超过细菌生长值的概率大于常规方案，表明HDED方案治疗失败的可能性更高。所有接受HDED方案治疗亚群的稳态Cmin＞MIC的概率低于常规方案，表明HDED方案可能有很强的发病率。在接受HDED方案的ICU患者的不同亚组中，%T＞MIC小于60%的患者比例较高，且获得24h菌落数和%T＞MIC之间有良好相关性。这些结果表明，如果达不到足够的%T＞MIC值，Cmax/MIC比值本身不能保证氨基糖苷类抗菌治疗的疗效。因此，对于严重感染的患者，至关重要的是尽快建立一种有效的给药方案，以使治疗开始时达到最佳的血药浓度，以使微生物和临床应答率最大化。相反，药物暴露不足可能导致治疗失败。

5 总结和展望

氨基糖苷类药物由于肾毒性和耳毒性，治疗窗窄，所以导致该类药物在临床上使用受限。该类药物在使用需进行TDM，依据血药峰谷浓度，指导临床用药。近年来，抗菌药物的PK/PD研究的快速发展，本研究可根据氨基糖苷类药物的PK/PD理论，运用PK/PD模型和蒙特卡洛模拟等方法，建立中国人的氨基糖苷类药物个体化精准治疗系统，进而真正的指导临床合理用药，提高药物的安全性和有效性。