自噬与胰岛素抵抗相关性研究综述

孟依然　史成良　宋春雨　闫方泰　王玉阁

【摘 要】目的：胰岛素抵抗是导致糖尿病、高血压和高血脂等疾病发生发展的最重要的原因之一，也与肿瘤的发生、发展、预后密切相关，但胰岛素抵抗的发生机制研究尚不完全清楚，有研究表明，自噬与胰岛素抵抗发生的一些机制如氧化应激、内质网应激等有关。本文就自噬与胰岛素抵抗之间的研究做一综述。

【关键词】胰岛素抵抗;自噬

【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】1005-0019（2019）21--02

1 自噬

自噬 （autophagy） 是指以胞质空泡化为特征依赖于溶酶体的一种降解途径。Ashford和 Porten 于1962年发现了细胞内存在“自食”（self-eating）现象，比利时科学家 de Duve 首次使用autophagy一词来描述这一现象[1]。自噬是一种存在于真核生物中的高度保守的可维持内环境稳态的代谢过程。在自噬相关基因（related gene， Atg）调控下，通过清除亚细胞碎片和再生代谢前体维持细胞和组织的稳态[2]。自噬的作用主要体现在以下三个方面，通过溶酶体①降解异常蛋白如错误折叠蛋白或变性蛋白;②清除受损的或退化细胞器，进而来实现物质能量的循环利用，可为细胞的再生与修复提供原料;③在饥饿或者能量过剩等应激环境下，作为一种适应性反应为细胞供能，实现细胞的再循环和再利用[3]。

2 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）是胰岛素靶细胞对胰岛素敏感性下降，即需要更大量胰岛素才能产生正常的生物效应。目前认为，胰岛素抵抗是导致糖尿病 、高血压和高血脂等疾病发生发展的最重要的原因之一[5]，此外有研究表明胰岛素抵抗也与肿瘤的发生、发展、预后密切相关。胰岛素抵抗的发生机制十分复杂，与胰岛素本身的结构和功能有关，与胰岛素受体及受体后信号传导以及调控异常等有关，胰岛素抵抗的发生机制尚不完全明确。

3 自噬与胰岛素抵抗

近年来的研究提示，自噬可能参与IR的发生，如敲除自噬相关基因ATG5、 7的小鼠模型和细胞模型出现代谢失调，对胰岛素敏感性显著降低，产生胰岛素抵抗状态。而恢復肝脏ATG7表达后，葡萄糖耐量状况有所改善，糖异生减少，外周组织利用葡萄糖增加，胰岛素抵抗有所改善[6]。也有研究证实，采用高脂饮食诱导的 IR 小鼠模型其肾脏、肌肉，均表现出自噬水平的显著降低[7]，骨骼肌细胞 mTORC1活性显著升高[8]，而mTORC1是细胞自噬重要的信号通路[9]。有研究表明，通过高脂饮食诱导的IR小鼠模型，其自噬活性被抑制，细胞内的异常蛋白增多，在敲除ATG7基因的小鼠模型中，胰岛B细胞胰岛素分泌异常，细胞内器退化，细胞肿胀，因而可以推断IR诱导的自噬具有保护胰岛细胞的重要功能[10][11]，另有研究表明，IR患者的自噬水平有所降低，胰岛素具有抑制自噬的作用，但是IR也可通过促进氧化应激的发生来诱导自噬，上述两种作用决定了自噬的最终水平[12]，这些研究表明，IR的发生可能与自噬功能失常相关。自噬与众多胰岛素抵抗发生的机制如内质网应激，线粒体功能障碍，氧化应激等有关。

3.1 自噬与内质网应激 有研究表明，内质网应激是导致IR的原因之一，改善ERS可改善IR。有研究发现通过激活酵母菌中未折叠蛋白反应可诱导细胞自噬[13-16]。 也有研究表明，通过建立db/db小鼠和肥胖小鼠模型及体外培养3T3L-1脂肪细胞，发现胰岛素受体的表达水平与C/EBP同源蛋白是负相关的，通过ERS引起的胰岛素受体下调在IR中起着重要的作用，并且此种胰岛素受体下调可以被自噬抑制剂减轻[17]。

3.2 自噬与线粒体功能障碍和氧化应激 有研究表明，通过对IR细胞模型改变活性氧水平，可在一定程度上改善IR，IR可因细胞内ROS水平增加可触发，而自噬可改善线粒体ROS聚集，因此IR可因自噬系统的损伤可能导致[18]。也有研究发现，敲除小鼠自噬基因ATG7的胰岛B细胞模型，小鼠的空腹血糖明显增高，有变形的线粒体，胰岛素分泌下降并伴有糖耐量消失，因此表明了自噬的缺陷可能导致线粒体损伤而造成了IR。胰岛素抵抗状态下的高血糖症可机体处于氧化应激状态下，氧化应激和肥胖男性胰岛素抵抗有直接相关性[19]，减弱氧化应激能够明显提高受体对胰岛素的敏感性[20]，而氧化应激是导致蛋白尤其是泛素蛋白异常折叠并堆积的重要原因。有研究表明，在高脂饮食诱导的小鼠肌肉组织中，脂联素通过促进自噬，减少氧化应激以及提高靶组织对胰岛素敏感性[21]，这些研究结果显示，氧化应激是胰岛素抵抗发生的重要原因之一，而自噬通过介导氧化应激参与胰岛素抵抗。

3.3 自噬与游离脂肪酸 高热量摄入或肥胖引起的胰岛素抵抗时，因游离脂肪酸增加，会导致胰岛B细胞甘油三酷的积累，进而增加活性氧，因此促进胰岛B细胞自噬，游离脂肪酸可降低骨骼肌对胰岛素的敏感性，引起胰岛素抵抗[22]，有研究表明，FFA 通过 JNK信号通路诱导胰岛B细胞内的自噬，自噬在 FFA 诱导的胰岛素抵抗中起着重要作用，但是其中的具体分子机制尚不明确。

4 结语

胰岛素抵抗是导致糖尿病、高血压和高血脂等疾病发生发展的最重要的原因之一，自噬能清除细胞内折叠错误蛋白和受损细胞器，自噬与肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等的发生发展有密切的关系。自噬参与了胰岛素抵抗的发生过程，但具体分子机制尚不完全明确，因此自噬可能将是胰岛素抵抗相关疾病机制研究的新靶点。

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