心面皮肤综合征康复报道

赵鹏举

【中图分类号】R5【文献标识码】A【文章编号】1005-0019（2019）21--01

患儿以“至今3月8天反应迟，不能抬头”为代主诉入院。患儿系第1胎第1产，足月，因“双顶径增宽，右脐静脉、羊水浑浊”剖宫产，出生体重3.5kg，生时会哭，哭声可，胎位正，球拍胎盘，羊水浑浊。母孕期：孕早期有阴道少量出血现象，呈暗褐色，孕4-5月时行羊水穿刺检查未见明显异常，胎儿彩超示：双顶径增宽，右脐静脉。生后20天出现四肢不自主抖动，查脑电图检示：未见明显异常。生后1月内有哭闹明显，睡眠差，易惊。否认出生时窒息抢救史，无"肝炎、结核"等传染病史及传染病接触史;无重大外伤及手术史;无输血及血液制品史;无食物、药物过敏史。喂养史：生后母乳喂养。生长发育史：至今3月8天不能抬头。父母亲均健在，父亲34岁、母亲31岁生育该患儿，否认家族中有类似病患者，否认传染病史、肿瘤史、冠心病、高血压病史及糖尿病史。否认两系三代家族性遗传病史。

入院查体：体格发育尚可，营养中等，神志清，精神可，呼吸平顺，全身皮肤黏膜无黄染、皮疹及出血点，弹性好，浅表淋巴结未触及，头颅无畸形，前囟平软，大小约1×1.5cm，眼睑无浮肿，结膜无充血，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在，耳廓无畸形，外耳道无溢液，鼻腔通气好，无鼻翼煽动，无异常分泌物，唇红，口腔粘膜光滑，咽腔淡红，颈软，气管居中，甲状腺未及。胸廓对称，未见三凹征，双侧呼吸运动对称，叩诊清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心音有力，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，全腹无压痛，未扪及包块，肝脾肋下未触及，腹部叩诊呈鼓音，肠鸣音正常，脊柱四肢无畸形，肛门外生殖器未见异常。专科检查：反应迟，目光呆滞，追视追听差，手指半握拳，不能竖头，坐位全前倾，握持反射存在，阳性支持反射消失，躯干翻正反射未引出。Vojta姿势反射：拉起反射：头极度后背;俯卧位悬垂反射：头与四肢弛缓性下垂，脊柱上凸呈倒U字形;立位悬垂反射：两下肢弛缓性半屈曲、半伸展状态;侧位悬垂反射：头下垂，脊柱上凸，上下肢呈弛缓性伸展状态;Collis水平反射：上肢伸展，手指张开，下肢髋、膝、踝关节呈屈曲状态，头部下垂。关节活动度：内收肌角180°，腘窝角120°，足背屈角60°。四肢肌张力低下，腱反射可引出。

入院时评估：

0-6岁儿童神经心理发育检查3月8天（我院，2018-6-12）：大运动0，精细动作2，适应能力1，语言1，社交行为2，智龄1.2，发育商36.7。

头颅磁共振（7天）：蛛网膜下腔增宽，脑容积不足，胼胝体薄。

诊断治疗经过：入院诊断，根据患儿的病史，发育落后，神经系统反射检查以及影像学特点诊断为脑损伤综合征，考虑为宫内多种因素的综合影响，导致患儿大脑发育不良。给予水针位点注射，PT，OT，推拿，中药药浴，电子生物反馈等综合康复治疗3療程（23天/疗程），反应较前改善，头控制好转，仍不能完全控制，俯卧位脊柱伸展可至水平位，双下肢可支持体重。7个月时，发现患儿康复治疗进步较一般儿童偏慢，并发现头面部异常特征明显：头颅大，头围47cm，双颞部变窄，前额宽大、中部稍低、两侧高，双眼外角轻度下谢、眼距宽、额头高大、双颞侧变窄、下巴小等异常，怀疑患儿为染色体基因病，染色体核型分析示：正常。医学外显子结果显示：基因MAP2K1发现一处杂合突变，突变位点为：c.389A>G，患儿为杂合突变，其父母为无突变。考虑为心面皮肤综合征3型。心胀彩超显示（8月）：房间隔缺损，房间隔中部连续中断，断距约4.4mm，房水平左向右分流，各房内径及大动脉根径在正常范围内。室壁厚度及波动范围在正常范围。诊断改为心面皮肤综合征，继续给予康复治疗4疗程，患儿患儿运动能力，认知能力均有明显提高。

讨论：心-面-皮肤综合征简称CFC，是一组极其罕见的常染色体显性遗传病，完全外显，最早由Reynolds[1]，Baraitser and Patton[2]等于1986年报道。目前其发病率不详，日本报道的约1/810000[3]。2006年2个研究组证明了CFC是一个由4个基因突变导致的异质性疾病：BRAF、MEK1、MEK2和KRAS。

CFC患儿常见的临床表现：1、皮肤异常;2、心血管系统受累;3、头面部异常;4神经系统异常等。

1.皮肤异常，皮肤异常的严重程度与参与发病的外胚层相关，几乎所有的患儿皮肤病变有都有其自己独特的特征，所以CFC患者要定期去咨询皮肤科医生。其临床表现主要有：卷发、鬓角头发稀疏、头发生长不良、上肢及下肢汗毛稀疏。红斑病是由于无毛囊导致的眉毛红斑及眼睫毛稀疏或缺无，仅10%CFC患儿眼睫毛正常。皮肤大量获得性黑色素细胞痣是CFC显著的临床特征。该患儿早期无明显皮肤特征，皮肤10月时出现皮肤瘙痒，11月出现少量皮疹症状，耳尖处出现皮肤角化现象。

2.心血管系统：近75%的CFC患者有各种心血管疾病[4]，最常见的心脏问题是肺动脉瓣膜狭窄（PVS），偶可见发育异常的肺动脉瓣[5]。PVS既会单独出现，也会同时伴有如房间隔缺损或肥厚性心肌病等心脏缺陷联合发生。几乎40%的CFC患儿伴有肥厚性心肌病，在婴幼儿时期出现，病情轻重进展情况不同，有时进展很快，最终可能导致患儿死亡或心脏移植。也有患儿病情较轻，但会随时间加重。CFC患儿合并的其他类型的心脏病为房间隔缺损（18%-28%）、室间隔缺损（11%-22%）以及一些更少见的缺陷如二尖瓣发育不良、主动脉缩窄、主动脉瓣狭窄等。CFC患儿发生心律失常的情况不多见，既往报道的心律失常包括：室上性心动过速、房室传导阻滞、预激综合征。该患儿存在房间隔缺损4.4cm，其他心血管系统尚未发现异常。

3.头面部异常：大部分CFC患儿出现眼部症状，常见的有斜视、屈光不正、眼球震颤、上睑下垂、视神经发育不全等。颅面部异常包括眼距过宽、内眦皱襞、眶上脊发育不全等。常见外耳畸形如耳位低下、外耳廓前后翻转、耳垂折痕、耳后小缺口、凹陷等，外耳道狭窄、耳垢过多等。该患儿有头颅大（11月头围：49.5cm），眼距宽，外眼角轻度下斜，尖下巴等面部特征。

4.神經系统异常：CFC 患儿普遍伴有神经异常并且严重程度不一，肌张力低下、运动迟缓、语言迟缓、认知功能障碍等为主要的神经系统症状。CFC患儿头颅磁共振常见脑室增大、脑水肿、皮质萎缩、脑血管周围间隙增大、髓鞘异常等，报道的其他结构异常有ChiariⅠ型畸形、蛛网膜囊肿、灰质异位、胼胝体异常、小脑钙化、脑室周围白质脑病等。40%-50%CFC 患儿有各种各样的癫痫症状。癫痫类型包括混合型、全身强直-阵挛型、失神发作、婴儿痉挛症。该病伴有婴儿痉挛症较常见。该患儿尚未发现由癫痫症状，24小时脑电图也未见异常。该患儿头颅磁共振为脑容积不足，脑白质偏少，胼胝体薄等异常。

5.神经系统后遗症：极少被人研究，患儿在智力、运动、社交、行为方面表现也有很大不同。90%-100%的CFC患儿存在智力低下，患儿在6岁以前粗大运动发育较精细动作明细落后。大约18%的CFC患儿不能独立行走，其他患儿一般大约3岁时可以独立行走。语言能力，一般CFC患儿在2岁时能开口发音，但有9%-31%患儿终生不会说话。一般建议，所有的CFC患儿均应接受康复治疗，康复治疗的具体措施可根据患儿受累的系统进行强度的调整。该患儿有明显的神经系统发育落后，肌张力低下，经康复治疗患儿的运动、认知均明显改善。

6.胃肠道及生长发育：CFC患儿常伴有胃食管反流，吞咽障碍，口腔感觉异常等，同时会伴有严重的胃肠道疾病，这导致患儿喂养困难，生长发育迟缓，吞咽困难孕早期表现的是羊水过多，约 40%-50% 的 CFC 患儿幼儿期需长期通过放置鼻胃管或者行胃造口术来维持营养供给。呼吸道并发症如呛咳、吸入性肺炎、慢性呼吸困难等也与患儿吞咽困难有关。有报道称，CFC患儿一经确诊，需尽快到消化科就诊，评定是否需要营养支持治疗，同时，CFC 患儿胃肠蠕动相关便秘也很常见，而且可能会持续到成年，因此定期随访并制定一个系统的胃肠道方案很有帮助。该患儿尚无胃肠道症状，饮食，排便正常，后期继续观察。

7.内分泌系统症状：据估计，2/3 的 CFC 患儿身材矮小。引起患儿身材矮小的确切原因还不确定，一些患儿可能有生长激素缺乏，也有的患儿生长激素抵抗。另外也有患儿因为喂养困难，营养缺乏导致生长缓慢或停滞。对于因生长激素缺乏身材矮小的患儿，生长激素的应用可以使患儿提高生长速度，增加身高，但是生长激素在CFC患儿的应用尚没有被研究过。该患儿现1岁，身高76cm，基本在正常身高范围内。

8.骨骼肌系统症状：CFC患儿肌张力低下在婴幼儿期比较明显，患儿普遍存在大运动发育迟缓，精细动作技能低下，肌肉无力，肌肉体积减少等症状，其肌张力低下的原因尚不清楚，中枢系统功能障碍，肌肉病或者二者共同的作用，现在尚不十分清楚。有报道，CFC 患儿骨骼肌组织活检示肌肉结构相对正常，但肌纤维体积及伸缩性异常，2 型肌纤维明显增多。也有观察研究认为 CFC 患儿氧化磷酸化功能障碍，肌肉内辅酶 Q10 缺乏。患儿的骨科并发症很多，如脊柱侧弯、漏斗胸、关节过度伸展、关节挛缩、扁平足等。有报道称：约33%的患儿伴有脊柱侧弯，但是无明显的脊柱畸形存在，考虑患儿为特发性，或者为中枢神经功能障碍所致。该患儿肌张力低下，肌肉容积偏少，尚无脊柱侧弯，漏斗胸等异常。

9.口腔症状：CFC 患儿有典型的牙齿表型：咬合不良、交叉咬合、高唇系带、高颚弓。有报道称，约10%的患儿出牙延迟。患儿也会出现牙齿拥挤现象，但是并不比正常而的发病率高，该患儿现1岁，出牙：6颗，上门牙3颗，下门牙三颗。

CFC是多系统病变，治疗上需要多学科的参与，以及家长在以后的患儿成长过程中要关注多系统病变问题，及时到相应专业的医生咨询。该患儿目前在胃肠道尚无明显症状，心血管，皮肤系统出现较小的异常，牙齿发育延迟，面部特征明显，现患儿神经系统发育落后，经7月的综合康复治疗，患儿运动发育，认知发育均有明显进步，该病例为CFC患儿提供了康复治疗后疗效的个案，该患儿的康复治疗仍在继续进行中，远期预后还需要观察。

参考文献

Reynolds JF， Neri G， Herrmann JP， et al.New multiple congenital anomalies/mental retardation syndrome with cardio-facio-cutaneous involvement--the CFC syndrome[J].Am J Med Genet.1986， 25（3）： 413-427.

Baraitser M， Patton MA.A Noonan-like short stature syndrome with sparse hair.J Med Genet.1986;23（2）：161–164

Abe Y， Aoki Y， Kuriyama S， et al.Prevalence and clinical features of Costello syndrome and cardio-facio-cutaneous syndrome in Japan： findings from a nationwide epidemiological survey[J].Am J Med Genet A， 2012， 158A（5）： 1083-1094.

Allanson JE， Annerén G， Aoki Y， et al..Cardio-facio-cutaneous syndrome： does genotype predict phenotype？ Am J Med Genet C Semin Med Genet.2011;157C（2）：129–135

Armour CM， Allanson JE.Further delineation of cardio-facio-cutaneous syndrome： clinical features of 38 individuals with proven mutations.J Med Genet.2008;45（4）：249–254