急性白血病患儿血栓弹力图与常规凝血试验相关性分析及预测出血效果比较

王胜江，贺琪，万海燕，浑守永

(山东省立医院，济南250000)

急性白血病(AL)是一种发病于原始造血干细胞的恶性克隆性疾病。AL患儿由于凝血功能异常引起不同部位的出血，其中颅内出血及消化道出血可导致死亡。目前，临床上常用常规凝血试验(CCTs)评价凝血状态，因其所用标本为血浆，检查结果仅能反映凝血瀑布级联反应的某一个部分，并不能反映患者真实的凝血全貌。血栓弹力图(TEG)通过采集全血样本测定凝血功能，能够反映凝血因子、血小板、白细胞以及红细胞的相互作用[1]。TEG早期主要用于动态监测肝移植手术和心外科体外循环患者手术过程中的凝血功能，因其具有检测周期短、可行床旁检测等优势，开始用于容易出现严重凝血功能障碍的出血性疾病中[2～4]。目前，国内关于TEG与CCTs用于评价儿童AL凝血状态的对比研究较少。2017年4月～2019年6月，我们对初诊AL患儿行CCTs和TEG检测，分析二者对低凝状态的检出率及各指标之间的相关性，探讨二者预测AL患儿出血事件的应用价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取同期我院收治的初诊AL患儿160例。男75例、女85例，年龄1～15岁、平均6岁。均经外周血和骨髓形态学、免疫分型及基因检查，符合WHO诊断标准[5]，其中急性髓系白血病(AML)63例、急性淋巴系白血病(ALL)97例。排除先天性凝血功能障碍，服用抗凝药物(肝素、华法林及抗凝血酶等)者。本研究经我院医学伦理委员会批准，患儿监护人均签署知情同意书。

1.2 CCTs及TEG检测方法 患儿于入院当天处于安静休息状态时，用2个2.7 mL的EDTA抗凝试管采集空腹静脉血，分别行CCTs和TEG检测。CCTs采用日本SYSMEX CS-5100全自动血凝仪和配套试剂，TEG采用美国TEG5000型凝血分析仪，质量控制和日常质量管理均符合ISO15189/CAP相关要求。CCTs检测指标包括活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原标准化比率(PT-INR)。TEG检测仅纳入凝血功能指标，包括凝血反应时间(R)、血细胞凝集块形成时间(K)、血凝块最大强度(MA)、血细胞凝集块形成速率(α)、凝血综合指数(CI)。两项检测均在4 h内完成，严格按说明书操作。各检测指标的正常范围及低凝判断标准见表1，出现一项及以上检测结果符合低凝即判定为低凝状态。

表1 CCTs及TEG检测指标的正常范围及低凝判断标准

注：*为PT大于正常值上限3 s提示低凝；**为APTT大于正常值上限10 s提示低凝。

1.3 出血事件判断方法 以临床上发生出血为终点事件，包括口腔牙龈出血、鼻出血、消化道出血、眼底出血、颅内出血及不同面积的皮肤紫癜表现。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件。符合非正态分布所得数据的以M(P25,P75)表示；计数资料以百分率表示，数据的比较采用χ2检验；采用Spearman相关分析各指标的相关性。使用受试者工作特征(ROC)曲线计算单独CCTs、TEG检测及两者联合检测(串联试验和并联试验)的敏感度和特异度。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CCTs、TEG检测结果 CCTs检测PT 19.4(17.4，25.3)s、APTT 53.1(52.3，57.1)s、FIB 2.1(1.7，3.0)g/L、PT-INR 1.3(1.1，1.5)，TEG检测CI -3.7(-7.5，-3.1)、R 9.3(9.1，10.5)min、K 3.5(3.1，4.7)min、α 49.9°(45.3°，51.3°)、MA 42.8(36.7，47.3)mm。

2.2 CCTs、TEG对低凝状态的检出情况 160例患儿中，CCTs检测低凝状态109例、检出率为68.1%，TEG检测低凝状态140例、检出率为87.5%。CCTs对低凝状态的检出率低于TEG(P<0.05)。

2.3 CCTs、TEG各检测指标的相关性 AL患儿TEG检测指标中R与PT呈正相关、与FIB呈负相关(P均<0.05)，CI与FIB呈正相关、与PT呈负相关(P均<0.05)，MA与FIB呈正相关(P<0.05)，其他检测指标之间无明显相关性。见表2。

2.4 CCTs、TEG单独及联合预测AL患儿出血事件的效能 160例AL患儿中，发生出血事件63例。CCTs单独预测出血事件的敏感度为69.21%，特异度为81.73%，约登指数为0.638；TEG单独预测出血事件的敏感度为74.32%，特异度为82.39%，约登指数为0.673。在CCTs、TEG并联试验中，以出现单阳性为阳性时，敏感度为77.35%，特异度为81.00%，约登指数为0.707；在CCTs、TEG串联试验中，以出现双阳性为阳性时，敏感度为67.13%，特异度为83.00%，约登指数为0.635。CCTs及TEG单独及联合检测时，CCTs、TEG并联试验的敏感度最高，CCTs、TEG串联试验的特异度最高。

3 讨论

AL患儿由于疾病导致凝血功能异常、血管内皮细胞发生不同程度的损害、血小板数量及功能发生变化以及纤溶功能异常等原因，临床上常表现为身体不同部位的出血[6]。临床实践表明，伴有凝血功能异常的AL患儿病死率高于凝血功能正常者。因此，密切监测并纠正AL患儿的凝血功能异常对改善患儿预后具有重要作用[7，8]。

TEG的检测原理是基于凝血过程的最终结果是形成血凝块，通过检测血凝块的物理特性(形成速率、血凝块强度和稳定性)来判断凝血功能是否正常。TEG能够较全面地体现凝血及纤维蛋白溶解的过程，可对凝血因子、纤维蛋白功能、纤溶过程等环节进行监测，动态、连续地反映血液从开始凝固到溶解的过程，直观地评价血液当前所处的凝血状态。本研究对160例AL患儿进行TEG和CCTs检测，发现TEG对于低凝状态的检出率优于CCTs。表明TEG检测的凝血功能指标在诊断AL患儿低凝状态方面可起到积极的预警作用[9～11]，两者不能相互替代，但可以起到互补的作用[12]。相关性分析显示，FIB与MA呈正相关，其原因为TEG的MA直接反映血凝块的最大强度及血凝块形成的稳定性，主要受FIB和血小板的影响；R与PT呈正相关，因为二者均主要反映的是凝血因子的功能；CI与FIB呈正相关而与PT呈负相关，说明CI作为TEG的一项综合指标，可以很好地反映由外源性凝血途径异常及纤维蛋白原异常所导致的出血事件。但本研究中R与APPT无明显相关性，可能由于TEG是进行全血凝血功能的分析，而CCTs是对抗凝全血后分离的血浆中一部分凝血因子的功能进行检测，减弱了二者的相关性。

表2 CCTs、TEG检测指标的相关性分析结果

研究发现，如果能在AL早期发现凝血异常并及时干预出血事件的发生，可显著降低患儿的病死率[13]。我们对比分析了CCTs和TEG预测AL患儿发生出血事件的灵敏度和特异度，结果显示，单独使用TEG预测出血事件的敏感度及特异度均高于单独使用CCTs，说明单独使用TEG较CCTs可以更好地预测出血事件的发生。二者并联试验的敏感度最高、串联试验的特异度最高，说明联合使用CCTs和TEG较单独使用可以增加预测出血事件的灵敏度。其原因可能是因为这两种试验原理不同，联合检测可以全面考虑各种导致凝血异常的影响因素。另有研究显示，在初诊AL患者中，随着异常的凝血指标增多，发生出血风险的概率随之增加[14]。因此，CCTs与TEG检测可以起到互相补充的作用，联合应用能够更好地评价和预测AL患儿发生出血事件的风险，有助于临床医师及时发现潜在的出血事件。