高效孕激素联合阿司匹林治疗子宫内膜不典型增生效果观察

舒丹，乔英琴，谭晓燕，毛世华，彭燕

(重庆三峡中心医院江南分院，重庆404000)

子宫内膜不典型增生是子宫内膜癌的癌前病变，与雌激素过度刺激有关，多发生于年轻女性，若不积极治疗可能进展为子宫内膜癌[1]。目前对于40岁以上或无生育要求的子宫内膜不典型增生患者多采用子宫切除术治疗，对年轻以及有生育要求的患者则采取药物保守治疗。高效孕激素是目前常用的治疗药物，能够防止子宫内膜癌变，避免切除子宫带来的后果，提高生活质量[2]。但仍有部分患者效果不佳，在孕激素治疗过程中甚至可能发生疾病进展[3，4]。阿司匹林是水杨酸类药物，有研究显示其具有抗肿瘤作用[5]。王国珍等[6]研究发现，低剂量阿司匹林可能通过抑制COX-2发挥作用，改善子宫内膜癌患者的预后，可作为预防和治疗子宫内膜癌的辅助用药。本研究对子宫内膜不典型增生患者给予高效孕激素联合阿司匹林治疗，观察其临床疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2015年12月～2018年12月收治的120例子宫内膜不典型增生患者。纳入标准：①年龄29～40岁，已婚，有正常性生活；②经诊断性刮宫病理检查确诊为子宫内膜不典型增生，并经至少1位高年资病理医生复核；③强烈要求保留生育功能，告知有病情进展或复发风险，自愿签署《用药知情同意书》。排除标准：①合并胃肠道、血液系统、肝肾等重要脏器疾病或损害；②入院前3个月内使用过激素类药物；③过敏体质或对本研究所用药物有过敏反应；④依从性差，随访困难，或中途退出研究者。将患者随机分为观察组和对照组各60例，观察组年龄29～39(34.59±3.5)岁，对照组年龄31～40(34.74±3.9)岁，两组年龄有可比性。

1.2 治疗方法 对照组给予高效孕激素醋酸甲羟孕酮分散片(浙江仙琚制药股份有限公司)250 mg/d口服，观察组在对照组的基础上加用阿司匹林肠溶片(长春普华制药股份有限公司)75 mg/d口服，疗程均为3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 治疗效果 治疗后行诊断性刮宫，采集子宫内膜组织标本进行病理检查，根据病理检查结果评价疗效。缓解：内膜病变完全消失；有效：子宫内膜病理级别降低和(或)出现蜕膜样变；无效：病变无明显减轻甚至进一步加重。总有效率=缓解率+有效率。

1.3.2 子宫内膜厚度 治疗前及治疗后3个月行阴道彩超检查，使用GE-200型超声仪测量子宫内膜厚度，探头频率为5～9 MHz。

1.3.3 子宫内膜组织COX-2蛋白表达 采用Western blotting法检测。治疗前后刮取两组子宫内膜组织，加入RIPA裂解液，充分裂解后提取总蛋白，考马斯亮蓝G250染料法测定蛋白质浓度。在收集的蛋白样品中加入适量浓缩的SDS-PAGE蛋白上样缓冲液，100 ℃水浴5 min以充分变性蛋白，冷却至室温，将各组蛋白上样进行SDS-PAGE电泳。冰上转膜，将PVDF膜用脱脂奶粉封闭2 h；加入1∶500稀释的一抗，4 ℃过夜；加入二抗，室温孵育1 h；加入ECL试剂，采用荧光成像仪进行成像分析。以目的蛋白与内参β-actin的光密度比值表示蛋白的相对表达量。

1.3.4 不良反应 治疗过程中观察患者有无头晕、肝功能异常、消化道反应等药物不良反应，并给予对症治疗。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 观察组缓解28例、有效27例，无效5例，总有效率91.67%；对照组分别为19、28、13例及78.33%。观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。无效患者中除1例不愿行子宫切除而转往上级医院外，其余均行手术治疗。缓解及有效患者继续随访3～6个月，目前子宫内膜病变均未出现复发及进展。

2.2 两组治疗前后子宫内膜厚度比较 两组治疗前子宫内膜厚度比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组子宫内膜厚度均降低，且观察组低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后子宫内膜厚度比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

2.3 两组治疗前后子宫内膜组织COX-2蛋白表达比较 观察组治疗后子宫内膜组织COX-2蛋白相对表达量降低(P<0.05)，对照组治疗前后无明显变化(P>0.05)；两组治疗后比较，观察组COX-2蛋白相对表达量低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.4 两组不良反应比较 观察组出现头晕2例、恶心呕吐4例，体质量增加4例、肝功能轻度异常1例；对照组分别为3、3、5、1例。两组不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。两组均未出现严重不良反应。

表2 两组治疗前后子宫内膜组织COX-2蛋白表达比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

3 讨论

子宫内膜不典型增生是雌激素依赖型子宫内膜癌的癌前病变，其发生发展与体内雌激素的过度刺激而无孕激素对抗密切相关，临床表现多为子宫内膜弥漫性厚度增加[7]，从而导致子宫异常出血。若不采取治疗或治疗不彻底，有20%～52%的子宫内膜不典型增生将会进展为子宫内膜癌[8]。临床上对于年龄偏大且无生育要求者通常采取子宫切除，彻底有效，避免子宫内膜癌变风险；但对于年轻女性或有生育要求者，往往难以接受子宫切除,且术后会严重影响生活质量。因此针对希望保留子宫的女性患者，寻找有效的子宫内膜不典型增生的保守性治疗方法意义重大。

目前临床对于子宫内膜不典型增生的保守治疗方法主要采用口服高效孕激素治疗，其机制是作用于子宫内膜的雌激素受体，阻止其与雌激素结合，从而抑制不典型增生，同时降低子宫内膜雌激素受体水平，干扰雌激素的合成和利用，使内膜腺体萎缩或发生分泌转化、蜕膜样变[9]。柯玲[10]报道，对43例子宫内膜不典型增生患者予以口服高效孕激素，治疗6个月后总有效率达95.3%。本研究结果显示，口服高效孕激素后，对照组总有效率为78.33%，较文献报道稍低，可能与收集了部分重度不典型增生病例有关。有报道显示，有少部分患者对孕激素治疗无反应，并且在治疗期间发生病变进展[3]。

COX-2是前列腺素合成过程中重要的限速酶，能够抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖，增强肿瘤的侵袭转移能力[12]。在结直肠癌等多种上皮性肿瘤、肺泡上皮不典型增生等癌前病变中COX-2均异常增高。有研究显示，COX-2基因在子宫内膜癌及不典型增生子宫内膜中的表达明显高于正常子宫内膜，表明COX-2高表达参与了子宫内膜癌的发生发展[13，14]。阿司匹林作为一种非甾体抗炎药，在临床上主要是起到解热、镇痛、抗炎作用，其机制是通过抑制COX，减少前列腺素合成。近年研究发现，阿司匹林还有一定的抗肿瘤作用，其在乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌等多种肿瘤中都具有抗肿瘤作用，能降低癌症整体发生率[15]。其抗肿瘤机制在于能有效抑制COX-2，减少花生四烯酸转化为PGE2，从而抑制PGE2介导的多种通路导致的肿瘤细胞增殖、侵袭和转移[16]。本研究结果显示，对子宫内膜不典型增生患者给予口服高效孕激素联合阿司匹林，与单用高效孕激素相比，其总有效率明显提高。进一步比较用药前后观察组、对照组子宫内膜组织中COX-2蛋白表达，结果显示，观察组COX-2表达明显降低，表明阿司匹林能通过某种机制下调COX-2表达，从而增强高效孕激素对子宫内膜的作用。

综上所述，对于要求保留子宫的子宫内膜不典型增生的年轻患者，高效孕激素治疗是一种治疗选择。但部分病例疗效欠佳，甚至病变在治疗过程中发生进展。在本研究中，阿司匹林配合高效孕激素能明显增强高效孕激素的疗效，是一种安全可行且经济的治疗方案，值得临床推广，但目前所做研究样本量偏小，后期需增加样本量，且患者随访仍在进行中，同时对阿司匹林抑制COX-2的具体机制有待进一步研究。