舒芬太尼抑制瑞芬太尼静脉复合麻醉患者苏醒期急性疼痛的95%药物有效剂量确定

王莹，辛曙辉

(天津医科大学第二医院，天津300211)

瑞芬太尼是全麻手术常用的镇痛药物。持续输注瑞芬太尼可引发急性疼痛，给患者带来不利影响。舒芬太尼是临床常用的阿片类药物，具有镇痛作用强且持久、对呼吸循环抑制弱等优点，能够有效预防瑞芬太尼持续输注引起的急性疼痛[1，2]，但关于舒芬太尼抑制瑞芬太尼持续输注所致急性疼痛的药物剂量效应关系，国内少见报道。既往有关药物剂量效应的研究多围绕药物的半数有效剂量(ED50)进行，而对于麻醉医生来说，越高百分位的数据对临床的指导意义越大[3]。序贯试验是研究麻醉药物的剂量效应关系的重要方法，有着节约样本量、节省药物成本、方便统计等优点，而偏性掷币序贯法(BCD序贯法)能够更好地满足统计学的随机性的要求[4]。本研究采用BCD序贯法探讨舒芬太尼抑制瑞芬太尼持续输注所致急性疼痛的95%药物有效剂量(ED95)，为预防全麻术后急性疼痛提供用药参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2018年1月～2018年6月在天津医科大学第二医院择期全麻下行后腹腔镜肾癌根治术患者40例，男28例、女12例，年龄46～57(51.9±3.3)岁，体质量57～78(24.4±1.4)kg，美国医师协会(ASA)分级Ⅰ级18例、Ⅱ级22例。术前各项常规检查及心、肺、肝肾功能和生化检查均无明显异常。排除标准：①既往有呼吸系统及心血管系统疾病；②术前肝肾功能异常；③术前长期服用镇静镇痛药物者；④有吸毒史；⑤对阿片类药物过敏者。本研究经医院伦理委员会审核同意，术前将麻醉方案和不良反应均告知患者，患者均签署知情同意书。

1.2 麻醉方法 患者入室后开放右上肢静脉通路，输注乳酸钠林格液10 mL/kg。监测心电图、血压、心率、脉搏血氧饱和度、BIS值。麻醉诱导：咪达唑仑0.03 mg/kg、丙泊酚2 mg/kg，顺阿曲库铵0.2 mg/kg，静脉注射舒芬太尼。舒芬太尼剂量采用偏性掷币序贯法确定，注射时间大于60 s。面罩加压通气5 min后行气管插管，插管时间小于30 s。行机械通气，潮气量8～10 mL/kg，呼吸频率10～12次/min，维持呼气末二氧化碳35～45 mmHg。麻醉维持：持续泵入瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)、丙泊酚4～10 mg/(kg·h)，每半小时追加顺阿曲库铵0.1 mg/kg，维持BIS 40～60。术中除瑞芬太尼外，不再追加其他镇痛药物。手术结束前30 min停用顺阿曲库铵，手术结束时停止泵入丙泊酚及瑞芬太尼。待患者苏醒后，拔除气管导管，转至复苏室继续观察2 h。麻醉诱导后至观察结束，若出现低血压(SBP<90 mmHg)，则静脉注射麻黄碱6～12 mg；若发生心动过缓(HR<45次/min)，则静脉注射阿托品0.5 mg。

1.3 ED95计算方法 麻醉复苏拔管后30 min对患者进行VAS，>3分定义为苏醒期急性疼痛[5]。麻醉诱导时静脉注射的舒芬太尼剂量参照前1例患者苏醒期急性疼痛的发生情况确定，相邻剂量相差0.1 μg/kg。第1例患者麻醉诱导所用舒芬太尼剂量为0.3 μg/kg，若患者出现苏醒期急性疼痛，则下1例患者增加1个剂量梯度；若患者未出现疼痛，则下1例患者的剂量梯度采用偏性掷币随机确定，有5%的概率减少1个剂量梯度，有95%的概率维持本剂量梯度，概率的确定参照文献[6]。应用R3.5.1统计软件进行数据分析，通过保序回归及其PAVA计算出ED95，采用2000重复样本的自助算法计算其95%可信区间(CI)[4]。记录患者手术时间、术后拔管时间，观察恶心呕吐、低氧血症等不良反应的发生情况。

2 结果

手术时间为(103.3±9.2)min，拔管时间为(18.7±4.1)min。用药过程中未见恶心呕吐、低氧血症等不良反应。每例患者麻醉诱导所用舒芬太尼剂量及序贯顺序见图1。患者使用舒芬太尼抑制瑞芬太尼静脉复合麻醉苏醒期急性疼痛的有效率及PAVA调整过的有效率见表1。经统计学分析，舒芬太尼抑制瑞芬太尼静脉复合麻醉苏醒期急性疼痛的ED95及其95%CI分别为0.54 μg/kg和0.44～0.59 μg/kg。

注：●为有效，○为无效。

图1 麻醉诱导时舒芬太尼剂量序贯图

3 讨论

瑞芬太尼是一种超短效μ受体激动剂，能被组织和血浆中的非特异性酯酶分解，产生没有活性的代谢产物[7，8]。全麻手术中持续输注较大剂量的瑞芬太尼，术后易发生苏醒期急性疼痛，其原因主要包括痛觉过敏和阿片耐受[6，9，10]。痛觉过敏是指对正常个体不产生疼痛的轻触摸等都可能产生剧烈疼痛，即阿片类药物痛觉敏化效应，药效学表现为剂量效应曲线的下移[11]。阿片类药物耐受是指随着阿片类药物使用时间的延长，药物效能降低，伴随剂量效应曲线的右移。苏醒期急性疼痛会增加术后阿片类药物的用量，引发其他并发症，增加住院时间。有效预防和治疗瑞芬太尼持续输注后的苏醒期急性疼痛是十分必要的。

舒芬太尼具有镇痛作用强且持久、对呼吸循环抑制弱等优点[12]。Son等[1]研究认为，舒芬太尼能够明显降低瑞芬太尼持续输注后的急性疼痛，拔管时能够维持稳定的血流动力学状态，未延长复苏时间及增加术后恶心呕吐的发生。本研究在舒芬太尼抑制瑞芬太尼静脉复合麻醉苏醒期急性疼痛的药效学方面做了进一步探讨，采用BCD序贯法分析其抑制瑞芬太尼静脉复合麻醉苏醒期急性疼痛的ED95。传统的序贯法常用于研究药物的剂量效应关系，其优点是不需要将试验对象分配到多个实验组中去，通过逐个试验、逐个分析的方法，可节约研究对象，充分利用有限的数据，确定药物的剂量效应关系。但是在研究过程中，上1例的结果会影响下1例实验，得出的数据之间缺乏独立性[3，13]。本研究采用的BCD序贯法为改良的序贯法，具有传统序贯法优点的同时，能够更好地满足统计学随机性的要求，而且可用于研究剂量效应关系中的任意EDγ。本研究中，若患者出现苏醒期急性疼痛，则下1例患者增加1个剂量梯度；若患者未出现急性疼痛，则下1例患者采用偏性掷币随机确定，这种偏性掷币使得维持同一剂量梯度的概率为P，而P=(1-γ)/γ。

多项应用BCD序贯法研究药物量效关系的临床实验显示，20～40例研究对象就能够提供可靠的研究结果[4，14，15]，因此本研究确定的研究对象为40例。本研究以首次未出现苏醒期急性疼痛的前1例患者的舒芬太尼剂量为初始研究剂量。经本研究确定的舒芬太尼抑制瑞芬太尼静脉复合麻醉苏醒期急性疼痛的ED95为0.54 μg/kg，对临床工作具有一定的指导作用。