糖尿病视网膜病变与重症糖尿病足及糖尿病足截肢的相关性研究

安静思，路璐，安刚*，王雪鹰*，杨阳，崔薇

糖尿病足（diabetic foot，DF）是指糖尿病（DM）患者由于合并有神经病变及不同程度的血管病变而导致下肢感染、溃疡形成和/或深部组织的破坏［1］。大约有15%的DM 患者其一生中至少有1 只脚发生损伤［2］。因DF截肢的患者占了非创伤截肢患者中的50%以上［3］，2010 年，王爱红等［4］研究结果显示中国城市三级甲等医院DM 截肢患者占非创伤性截肢的39.5%。DF 已经成为DM 患者致残、致死的主要原因。糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是DM 微血管病变中常见的并发症之一，在眼底疾病中其发病率居于首位，是四大致盲疾病之一［5］。随着DM 患病率逐年升高，DM 并发症已经达到流行的程度［6-8］。以往多个研究表明DR与DF 发生呈正相关［9-10］，那么DR 与DF 不良预后之间又有着怎样的关联呢？本研究收集了96 例合并有DR的DF 患者的病历资料，分析总结DR 与发生重症DF及DF 截肢的相关性，以期为预防DF 不良预后起到指导作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2015 年12 月—2018 年12 月于锦州市中心医院内分泌科住院的DF 患者96 例为研究对象。纳入标准：（1）符合1999 年WHO DM 诊断标准的DM 患 者［11］；（2）符 合1999 年WHO 国 际DF 工作组（International Working Group on the Diabetic Foot，IWGDF）指定的DF 诊断标准的DF 患者［11］。排除标准：（1）既往发生晶状体混浊、角膜病变、玻璃体液化或者积血者；（2）其他非DM 病变引发的视网膜脉络膜病变患者；（3）发生视神经疾病者；（4）葡萄膜炎患者；（5）视网膜脉络膜炎患者；（6）全视网膜接受过光凝或眼部手术者；（7）静脉曲张所致的下肢静脉性溃疡；（8）2 型糖尿病（T2DM）发生急性并发症患者，如酮症酸中毒、高血糖高渗状态、低血糖症者；（9）资料不全者。

1.2 分组标准 （1）根据DF Wagner 分级标准［12］将DF 患者分为轻症和重症两类，轻症为Wagner 分级1～2级者，重症为Wagner 分级3～5 级者。（2）根据首次住院期间发生截肢与否分为非截肢组和截肢组。截肢平面的决定由骨外科医师根据患者病情和相关实验室检查结果做出。大截肢的定义为：包括踝关节在内的踝关节以上部位的截肢。小截肢定义为：踝关节以下的截肢，包括截趾和经跖骨截肢［13］。（3）根据1985 年中华医学会眼科学分会制定的诊断标准将DR 分为6 期。Ⅰ期：后极部微血管瘤、小出血点；Ⅱ期：出现黄白色硬性渗出；Ⅲ期：出现棉絮状软性渗出；Ⅳ期：新生血管形成、玻璃体积血；Ⅴ期：纤维血管增殖、玻璃体极化；Ⅵ期：牵拉性视网膜脱离、分离［14］。双眼病变不一致者以病变程度重者分组。

1.3 研究方法

1.3.1 资料收集 采用自行设计的DF 患者调查表，收集DF 患者首次住院资料。（1）一般情况：包括姓名、性别、年龄、DM 病程、DF 病程、吸烟与否（吸烟指一生中连续或累计吸烟6 个月及以上者，吸烟达到100支的人，满足上述条件的为有吸烟史［15］）。（2）入院当日或次日于禁食12 h 后抽取空腹静脉血测定空腹血糖（FBG，己糖激酶法，北京九强G9200 全自动生化仪）、糖化血红蛋白（HbA1c，高效液相色谱法，arkray HA-8180 全自动糖化血红蛋白分析仪）、空腹C 肽（CPS，电化学发光法，电化学发光全自动免疫分析系统罗氏-601）、血清白蛋白（ALB，溴甲酚绿法，北京九强G9200 全自动生化仪）、丙氨酸氨基转移酶（ALT，丙氨酸底物法，北京九强G9200 全自动生化仪）、天冬氨酸氨基转移酶（AST，天门冬氨酸底物法，北京九强G9200 全自动生化仪）、尿素氮（BUN，尿素酶加谷氨酸脱氢酶法，北京九强G9200 全自动生化仪）、血肌酐（Scr，肌氨酸氧化酶法，北京九强G9200 全自动生化仪）、三酰甘油（TG，甘油磷酸氧化酶-过氧化物酶法，北京九强G9200 全自动生化仪）、总胆固醇（TC，人内质网应激相关蛋白-过氧化物酶法，北京九强G9200全自动生化仪）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，直接法-表面活性剂清除法，北京九强G9200 全自动生化仪）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C，直接法-选择抑制法，北京九强G9200 全自动生化仪）、白细胞计数（WBC，激光散色加核酸染色的三维分析法，迈瑞BC-6000Plus 血细胞分析仪）、红细胞计数（RBC，鞘流阻抗法，迈瑞BC-6000Plus 血细胞分析仪）、血红蛋白（HGB，血红蛋白比色法，迈瑞BC-6000Plus 血细胞分析仪）、血小板计数（PLT，鞘流阻抗法，迈瑞BC-6000Plus 血细胞分析仪），留取晨尿查尿微量白蛋白/肌酐（ACR，免疫比浊法，北京九强G9200 全自动生化仪）。（3）住院期间肌电图、下肢动脉彩超检查结果。

1.3.2 眼底检查 使用同一部nonmyd α-D Ⅲ型无散瞳眼底照相机于锦州市中心医院眼病中心进行眼底检查，由经验丰富的医生进行阅片并出具诊断结果，为视网膜病变临床分期提供可靠依据。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0 软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两样本比较采用t 检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）〔M（QR）〕表示，两样本比较采用非参数Mann-Whitney U 检验。计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher's 确切概率法，多组间比较采用趋势χ2检验；采用Logistic 回归分析发生重症DF 和DF 截肢的影响因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象一般特征 符合纳入标准的DF 患者共96 例，其中，男61 例（63.5%），女35 例（36.5%）；年龄30～82 岁，平均年龄（59.3±10.9）岁；DM 病程0～40 年，平均病程（12.6±8.5）年；DF 病程1～6 570 d，平均病程（173.8±712.6）d。96 例患者中吸烟者46 例（47.9%）。根据DF Wagner 分级标准，1 级者18 例（18.8%），2 级者共29 例（30.2%），3 级者22 例（22.9%），4 级者20 例（20.8%），5 级者7 例（7.3%）；轻症DF者47 例（49.0%），重症者49 例（51.0%）；22 例（22.9%）患者发生截肢。96 例患者中DR Ⅰ期者6 例（6.3%），Ⅱ期者9 例（9.4%），Ⅲ期42 例（43.8%），Ⅳ期者19例（19.7%），Ⅴ期者13例（13.5%），Ⅵ期者7例（7.3%）。发生DM 周围神经病变者89 例（92.7%），高血压者46 例（47.9%），下肢动脉硬化闭塞症者45 例（46.9%），脂代谢异常者36 例（37.5%），冠心病者14 例（14.6%），脑梗死者13 例（13.5%），脑出血者1 例（1.1%）。

2.2 轻症组与重症组资料比较

2.2.1 轻症组与重症组一般资料和实验室指标比较轻症组和重症组性别、年龄、DM 病程、DF 病程、HbA1c、CPS、ALT、AST、BUN、Scr、TC、HDL-C、RBC、PLT、ACR 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；重症组吸烟者占比、WBC 高于轻症组，FBG、ALB、TG、LDL-C、HGB 低于轻症组，差异有统计学意义（P＜0.05）；轻症组和重症组DR 分期比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2.2 轻症组与重症组并发症及合并症发生情况比较轻症组和重症组糖尿病性周围神经病变、下肢动脉硬化闭塞症、高血压、冠心病、脑出血、脑梗死发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；重症组脂代谢异常发生率低于轻症组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.2.3 重症DF 影响因素的Logistic 回归分析 以DR 是否合并重症DF 为因变量（赋值：否=0，是=1），以表1～2 中有统计学差异的指标为自变量进行Logistic 回归分析（赋值：不吸烟=0，吸烟=1；无脂代谢异常=0，合并脂代谢异常=1；余自变量均为线性引入），结果显示吸烟情况、TG 水平、DR 分期是重症DF 的影响因素（P＜0.05，见表3）。

2.3 非截肢组与截肢组资料比较

2.3.1 非截肢组与截肢组一般资料和实验室指标比较 非截肢组与截肢组性别、年龄、DF 病程、FBG、HbA1c、CPS、ALB、ALT、AST、BUN、Scr、TC、LDL-C、HDL-C、ACR、WBC、RBC、HGB、PLT 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；截肢组DM 病程、吸烟者占比高于非截肢组，TG 低于非截肢组，差异有统计学意义（P＜0.05）；非截肢组与截肢组DR 分期比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.3.2 非截肢组与截肢组并发症及合并症发生情况比较 非截肢组与截肢组糖尿病性周围神经病变、下肢动脉硬化闭塞症、冠心病、脑出血、脑梗死、脂代谢异常发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；截肢组的高血压患病率低于非截肢组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

2.3.3 DF 截肢影响因素的Logistic 回归分析 以DF 患者是否发生截肢为因变量（赋值：否=0，是=1），以表4～5 有统计学差异的指标为因变量进行Logistic 回归分析（赋值：不吸烟=0，吸烟=1；非高血压=0，高血压=1；余自变量均以实际值纳入），结果显示吸烟情况、DR 分期、高血压患病情况是DF 截肢的影响因素（P＜0.05，见表6）。

2.4 不同DR 分期患者重症DF、DF 截肢发生率比较 DR 分期越高，患者重症DF 发生率越高（P＜0.05）；不同DR 分期患者DF 截肢率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表7）。

3 讨论

目前我国DM 患病率高达11.6%，35.7%的T2DM患者并发眼病［16］，DR 发病率高、病情严重［17］。DM患者下肢截肢的相对危险是非糖尿病患者的40 倍，大约85%的截肢是由足溃疡引发的，DF 已经成为DM 患者致残、致死的主要原因，而有25.9%的DM 截肢患者合并有DR［18］。DR 是否是DF 截肢的危险因素？DR与重症DF 有着怎样的相关性呢？本研究收集了96 例合并有DR 的DF 患者病例资料，根据Wagner 分级分为轻症、重症两组，根据截肢与否分组，通过比较组间资料，得出DR 分期同为重症DF、DF 截肢的影响因素。

DR 与DM 神经病变都是血管病变与神经病变均参与疾病的疾病［19］，这也是DR 与DM 神经病变共同作为DM 微血管并发症的原因。血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬化发病的始动环节，其病理改变为内膜中层厚度增加，管腔狭窄，管壁顺应性降低，内膜粥样斑块形成，管腔进一步狭窄，甚至完全闭塞［20］。长期高血糖导致血管内皮细胞损伤、血管基底膜增厚，从而出现DM 的大血管、微血管并发症。

本研究结果表明轻症组相比重症DF 的TG 水平更高、与非截肢组比较截肢组的高血压患病率更低。LIU等［21］研究发现TG 降低或为机体营养不良信号，可使死亡率增高；另有研究显示低蛋白血症为重症DF 发生的独立危险因素［22］。DF 患者因足溃疡恶性消耗，多数患者合并有营养不良甚至血容量不足，血压相对下降。足病越重、截肢率越高其营养不良的发生率越高，这也解释了上述结果。DF 的发生、发展基于DM 神经病变及血管病变，这正是DR 与DF 发生具有相关性的病理基础。本研究将96 例伴有DR 的DF 患者根据DR 分期分组，比较组间重症DF 发生率及截肢率，发现截肢率在不同DR 分期患者间未见明显差异；重症DF 发生率存在明显差异，并且伴随DR 病变的逐渐加重，重症DF 的发生率也随之增加，DR 分期可预测重症DF 发生。DR 可作为重症DF 的早期预测因子，为临床中预警重症DF 的发生提供客观依据。

既往有研究证实DR 分期与DF 具有相关性，本研究结果显示DR 分期与DF 加重、截肢具有相关性，DR分期可作为重症DF 发生的预测因子。但是本研究为回顾性研究，样本数量有限，期待后续研究纳入更多病例，进一步验证本研究的有效性。

表1 轻症组与重症组一般资料和实验室指标比较Table 1 Comparison of general data and laboratory indices between mild-moderate and severe groups

表2 轻症组与重症组并发症及合并症发生情况比较〔n（%）〕Table 2 Comparisons of complications and comorbidities between mild-moderate and severe groups

表3 重症DF 影响因素的Logistic 回归分析Table 3 Logistic regression analysis of influencing factors of severe DF

表4 非截肢组与截肢组一般资料和实验室指标比较Table 4 Comparison of general data and laboratory indices between amputation and non-amputation groups

表5 非截肢组与截肢组并发症及合并症发生情况比较〔n（%）〕Table 5 Comparisons of complications and comorbidities between amputation and non-amputation groups

表6 DF 截肢影响因素的Logistic 回归分析Table 6 Logistic regression analysis of influencing factors of DF amputation

表7 不同DR 分期患者重症DF、DF 截肢发生率比较〔n（%）〕Table 7 Comparison of incidence of severe DF and DF amputation in different DR stages

作者贡献：安静思负责文章的设计、统计学处理、结果分析及文章的撰写与修订；安刚、王雪鹰负责研究的可行性分析；路璐、杨阳、崔薇负责文章的校审与监督。

本文无利益冲突。