左乙拉西坦治疗小儿癫痫的效果及对认知功能的影响

幸鸿宇 刘丕松 杨一海 韩虹

[摘要] 目的 探讨左乙拉西坦单药治疗小儿癫痫的效果与安全性及对认知功能的影响。 方法 选取2018年2月～2019年1月山西省儿童医院儿科和神经内科门诊收治的96例小儿癫痫患者为研究对象。按随机数字表法分为观察组和对照组，各48例。观察组给予左乙拉西坦片单药口服，对照组在此基础上联合服用奥卡西平，两组均干预16周。比较两组临床疗效、治疗前后脑电图改善效果，以及治疗期间不良反应发生情况，评估患儿认知功能。 结果 干预16周后，两组临床疗效和脑电图疗效评定比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。观察组不良反应发生率低于对照组（P < 0.05）。两组治疗后中国修订韦氏儿童智力量表中操作智商（PIQ）、言语智商（VIQ）、全智商（FIQ）评分均较治疗前升高（均P < 0.05）;治疗后，观察组FIQ评分低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）;两组治疗后PIQ、VIQ评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 結论 采用左乙拉西坦单药治疗小儿癫痫与联用奥卡西平疗效相当，可有效改善临床症状，提高患儿的认知功能，降低不良反应发生率，安全性较高。

[关键词] 小儿癫痫;左乙拉西坦;认知功能;安全性

[中图分类号] R742.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）09（c）-0122-04

Effect of Levetiracetam on epilepsy in children and its effect on cognitive function

XING Hongyu1   LIU Pisong2   YANG Yihai3   HAN Hong4

1.Department of Pediatrics， Shanxi Medical University， Shanxi Province， Taiyuan   030001， China; 2.Department of Pediatric Intensive Care Medicine， the First People′s Hospital of Datong， Shanxi Province， Datong   037000， China; 3.Department of Seven Pediatrics， the First People′s Hospital of Datong， Shanxi Province， Datong   037000， China; 4.Department of Neurology， Children′s Hospital Shanxi， Shanxi Province， Taiyuan   030001， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of Levetiracetam in the treatment of epilepsy in children and its effect on cognitive function. Methods From February 2018 to January 2019， 96 pediatric epilepsy patients admitted to the Outpatient Department of Pediatrics and Neurology of Shanxi Children′s Hospital were selected as the study objects. According to the random number table method， the patients were divided into the observation group and the control group， each group with 48 cases. The observation group was given Levethracetam Tablets orally alone， the control group was given Oxazepine in combination on this basis. Both groups were treated for 16 weeks. Clinical efficacy， improvement of EEG before and after treatment， and occurrence of adverse reactions during treatment were compared between the two groups， and cognitive function of the children were evaluated. Results After 16 weeks of intervention， there was no statistically significant difference in clinical efficacy and EEG efficacy between two groups （P > 0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group （P < 0.05）. Operational intelligence quotient （PIQ）， verbal intelligence quotient （VIQ）， and full intelligence quotient （FIQ） scores of the two groups were all increased after treatment （all P < 0.05）. After treatment， FIQ score of the observation group was lower that of the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in PIQ and VIQ between the two groups after treatment （P > 0.05）. Conclusion The treatment effect of Levetiracetam alone in children with epilepsy is equivalent to that of Ocasepine， which can effectively improve the clinical symptoms， enhance the cognitive function of children， reduce the incidence of adverse reactions， and is relatively safe.

[Key words] Pediatric epilepsy; Levetiracetam; Cognitive function; Security

癫痫是儿童和青少年最常见的神经系统疾病之一[1]，研究显示16岁以下儿童中患病率为0.5%～1.0%[2]。抗癫痫药物（AEDs）是癫痫治疗的主要手段，其治疗目标是最大限度控制儿童癫痫发作，且不良反应最小。目前，新型抗癫痫药物左乙拉西坦（LEV）被批准用于儿童癫痫的辅助治疗，16岁及以上的青少年可采用单药治疗[3]。随着LEV在16岁以下儿童和青少年这一人群中的使用日益增加，本研究就其单药治疗小儿癫痫的疗效与安全性以及对患儿认知功能的影响进行探讨，从而为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年2月～2019年1月经山西省儿童医院儿科和神经内科门诊收治的96例小儿癫痫患者为研究对象。按随机数字表法分为观察组和对照组，各48例。研究过程中5例患儿脱落、失访，最终观察组46例，其中男26例，女20例;年龄2～13岁，平均（4.6±1.7）岁;病程3～52个月，平均（16.3±4.8）个月。对照组45例，其中男24例;女21例，年龄2～12岁，平均（4.2±1.9）岁;病程2～49个月，平均（15.6±5.2）个月。纳入标准：符合国际抗癫痫联盟制订的癫痫国际诊断标准;有明确的癫痫发病情况及反复发作史，脑电图检查可见癫痫波形或MRI检查存在脑结构异常或病变。排除标准：对本研究药物成分有过敏反应;合并其他重要脏器疾病、精神类疾病、遗传代谢疾病;患儿及家属依从性差、无法配合完成研究。两组患儿性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，所纳入本研究患儿家属均已签署知情同意书。

1.2 治疗方法

观察组口服左乙拉西坦片（LEV，珠海联邦制药股份有限公司，批准文号H20153119，规格：0.25 g）治疗，以10 mg/（kg·d）为起始剂量，分2次给药，治疗期间每2周以10 mg/（kg·d）的增量进行调整，目标剂量 ≤60 mg/（kg·d）。对照组患儿在此基础上，联合服用奥卡西平（OXC，批准文号H20080093，规格：0.3 g），以10 mg/（kg·d）为起始剂量，分2次口服给药，根据病情每周以5～10 mg/（kg·d）的增量进行调整，逐渐增至最小有效剂量，目标剂量≤48 mg/（kg·d）。两组均干预16周。

1.3 观察指标

①观察记录两组患儿治疗干预期间癫痫发作频次及持续时间;②治疗前和治疗16周后两组患儿分别进行脑电图检测;③记录治疗期间不良反应发生情况，进行安全性评估;④采用中国修订韦氏儿童智力量表（C-WISC）评估患儿认知功能，由专业人士进行量表打分，换算得出患儿操作智商（PIQ）、言语智商（VIQ）和全智商（FIQ）值，治疗前后均进行评价，分值越高则认知功能越佳。

1.4 疗效判定

根据治疗期间患儿癫痫发作频次、发作症状、持续时间及脑电图变化情况进行疗效判定：①患儿癫痫无发作为痊愈;发作频率减少≥75%，发作症状减轻，间歇期明显延长为显效;发作频率减少50%～75%，或发作症状减轻，持续时间缩短>50%为好转;发作频率减少<50%，发作程度、症状、持续时间等无好转为无效。总有效率=（痊愈人数+显效人数+好转人数）/总人数×100%。②脑电图评定，痫性放电消失定义为正常;癫痫样放电减少≥50%为明显好转;癫痫样放电减少<50%为好转;治疗前后脑电图未见变化或癫痫样放电增加为无效。总有效率=（正常人数+明显好转人数+好转人数）/总人数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

干预16周后，两组临床疗效总有效率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 两组脑电图疗效比较

两组总有效率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 两组不良反应比较

观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意義（P < 0.05）。见表3。

2.4 两组C-WISC评分认知功能比较

两组治疗后PIQ、VIQ、FIQ评分均较治疗前明显升高，差异有统计学意义（P < 0.05）;治疗后，观察组FIQ评分低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）;两组PIQ、VIQ比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

3 讨论

癫痫是多种病因引起的一种慢性脑部疾病，以脑部神经元高度同步化异常放电而引起中枢神经功能失常为特征，具有突发性、短暂性、反复发作性和刻板性的特点，表现为运动、感觉、意识、精神、行为和自主神经等不同障碍[4-5]。抗癫痫药物（AEDs）在癫痫治疗中起着重要作用，是癫痫治疗的主要手段。左乙拉西坦作为一种新型抗癫痫药物，对各种癫痫发作类型和癫痫综合征具有较好的耐受性和疗效[6]。其作用机制可能与突触囊泡蛋白2A的调控有关，该蛋白在中枢神经系统中广泛表达[7]，左乙拉西坦与之高选择性地结合，使神经递质释放增加，抑制神经元的过度放电[8]。左乙拉西坦的药代动力学尚不清楚，但其良好的安全性、较小的药物间相互作用、高生物利用度、高耐受性和线性药代动力学使其成为儿童和成人癫痫患者的一个较为理想的候选药物[9-10]。

在本研究中，左乙拉西坦的有效剂量根据患儿病情程度呈现可变性。部分患儿需要相对较低的剂量<20.0 mg/（kg·d），而另一些患儿需要较高剂量>40 mg/（kg·d），但目标剂量控制在不高于60 mg/（kg·d）。关于左乙拉西坦的安全剂量，目前，国际标准4～16岁儿童最大复配剂量为60 mg/（kg·d）[11]。但国外文献中仍有服用大剂量左乙拉西坦的个案报道，Kartal[12]报道了1名7岁女孩以200 mg/（kg·d）的错误剂量服用左乙拉西坦55 d，未出现明显副作用，实验室检查显示生化、电解质及甲状腺功能等均正常;Ozkale等[13]报道了1例10个月大的女婴，在35 d内服用了10倍于推荐剂量的左乙拉西坦，未见严重不良反应。另有类似文献报道[14-15]，儿童不间断地服用或摄入高剂量的左乙拉西坦并未引起严重不良反应，这些提示，左乙拉西坦剂量可能远远高于推荐60 mg/（kg·d）的最大剂量，但其安全阈值仍有待进一步研究。

相关临床研究[16]提示，左乙拉西坦联合其他抗癫痫药物的最常见不良反应主要包括嗜睡、乏力、头痛、头晕、易怒等。在本研究中，观察组给予左乙拉西坦单药治疗，其临床疗效与联合使用奥卡西平的对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05），但其不良反应发生率与对照组比较，明显降低（P < 0.05）。目前，关于左乙拉西坦单药治疗儿童癫痫的临床研究较少，在Egunsola等[17]展开的对儿童和青少年抗癫痫药物安全性的前瞻性队列研究中，66例患儿使用左乙拉西坦单药治疗安全有效。一些回顾性研究也证实了左乙拉西坦单药治疗的有效性和安全性[18-19]。与本研究的结果相似，一项关于儿童服用左乙拉西坦安全性的系统性综述也显示，单用左乙拉西坦治疗的不良反应发生率明显低于综合治疗[20]。以上临床研究表明左乙拉西坦治疗小儿癫痫发作同样有效和安全，其作为单一治疗药物的安全性有待今后更充分的临床研究结果补充证实。

综上所述，采用左乙拉西坦单药治疗小儿癫痫效果理想，可有效改善临床症状，提高患儿的认知功能，减少不良反应发生，降低药物副作用，安全性较高，在临床应用中有待进一步推广。

[参考文献]

[1]  Russ SA，Larson K，Halfon N. A national profile of childhood epilepsy and seizure disorder [J]. Pediatrics，2012， 129（2）：256-264.

[2]  Liu X，Carney PR，Bussing R，et al. Trends in antiepileptic drug use in children and adolescents with epilepsy [J]. Pediatr Neurol，2017，74：32-40.

[3]  Weijenberg A，Brouwer OF，Callenbach PM. Levetiracetam monotherapy in children with epilepsy：a systematic review [J]. CNS Drugs，2015，29（5）：371-382.

[4]  杨圣海，王珺，王立文，等.癫痫儿童抗癫痫药使用情况及超说明书用药的调查分析[J].中国医药导报，2018，15（11）：45-48.

[5]  陈海燕，冉志玲.左乙拉西坦对小儿癫痫合并智力低下治疗的影响[J].基因组学与应用生物学，2019，38（2）：928-932.

[6]  Kim JS，Lee JH，Ryu HW，et al. Effectiveness of intravenous levetiracetam as an adjunctive treatment in pediatric refractory status epilepticus [J]. Pediatr Emerg Care，2014，30（8）：525-528.

[7]  Lynch BA，Lambeng N，Nocka K，et al. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam [J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2004， 101（26）：9861-9866.

[8]  王书玲，侯江红，陈团营，等.定痫丸加减联合左乙拉西坦治疗小儿癫痫痰火扰神证疗效及对认知功能、生活质量的影响[J].中国实验方剂学杂志，2018，24（23）：171-176.

[9]  Muramatsu K，Sawaura N，Ogata T，et al. Efficacy and tolerability of levetiracetam for pediatric refractory epilepsy [J]. Brain Dev，2017，39（3）：231-235.

[10]  劉楠，朱建萍，张胜，等.左乙拉西坦对癫痫患儿骨代谢影响的临床研究[J].中国医学创新，2018，15（1）：30-33.

[11]  Patsalos PN. Clinical pharmacokinetics of levetiracetam [J]. Clin Pharmacokinet，2004，43（11）：707-724.

[12]  Kartal A. Can high-dose levetiracetam be safe？ A case report of prolonged accidental high-dose levetiracetam administration and review of the literature [J]. Clin Neuropharmacol，2017，40（5）：217-218.

[13]  Ozkale Y，Ozkale M，Saygi S，et al. Long-term accidental overdose of levetiracetam in an infant [J]. J Child Neurol，2014，29（7）：959-961.

[14]  Bodmer M，Monte AA，Kokko J，et al. Safety of non-therapeutic levetiracetam ingestions--a poison center based study [J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf，2011，20（4）：366-369.

[15]  Lewis JC，Albertson TE，Walsh MJ. An 11-year review of levetiracetam ingestions in children less than 6 years of age [J]. Clin Toxicol （Phila），2014，52（9）：964-968.

[16]  Mbizvo GK，Dixon P，Hutton JL，et al. The adverse effects profile of levetiracetam in epilepsy：a more detailed look[J]. Int J Neurosci，2014，124（9）：627-634.

[17]  Egunsola O，Choonara I，Sammons HM，et al. Safety of antiepileptic drugs in children and young people：A prospective cohort study [J]. Seizure，2018，56：20-25.

[18]  Arican P，Gencpinar P，Cavusoglu D，et al. Levetiracetam monotherapy for the treatment of infants with epilepsy[J]. Seizure，2018，56：73-77.

[19]  Sim GY，Kim WS. Levetiracetam monotherapy in children with epilepsy [J]. Korean Child Neurol Soc，2011， 19：26-32.

[20]  Egunsola O，Choonara I，Sammons HM. Safety of levetiracetam in paediatrics：a systematic review [J]. PLoS One，2016，11（3）：e0149686.

（收稿日期：2019-03-20  本文編辑：封   华）