阿仑磷酸钠配合加味二仙颗粒治疗绝经后骨质疏松症的临床研究

侯蕾， 邢基斯， 郑扬康，2

（1.广州中医药大学附属佛山中医院，广东佛山528000；2.广州中医药大学，广东广州510405）

随着社会人口的老龄化，骨质疏松症已成为危害老年人健康的重大慢性病，给家庭和社会造成较大负担[1]。其中，绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP）发病率较高，西药治疗途径相对单一，疗效普遍欠佳，且临床使用的化学合成药物多有一定程度的副作用。既往研究[2-4]表明，中医药治疗PMOP具有安全、价廉、有效且不良反应小的优势。目前，阿仑磷酸钠是治疗骨质疏松症的一线治疗药物，而加味二仙颗粒是佛山市中医院临床用于治疗围绝经期综合征的中成药，笔者在长期的临床实践中发现，将两者联合应用，其临床效果十分显著。本研究采用临床随机对照试验，进一步观察阿仑磷酸钠配合加味二仙颗粒治疗PMOP的临床疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 选取2017年3月至2017年12月期间在佛山市中医院门诊确诊并接受治疗的100例PMOP患者为研究对象。按门诊就诊的先后顺序，采用随机数字表将患者随机分为治疗组和对照组，每组各50例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会制定的《原发性骨质疏松症诊治指南（2011年）》[5]进行确诊：采用双能X线吸收法（DXA）测定测量第1～4腰椎和股骨颈骨密度。骨密度值与正常同性别青年人骨峰值的比值（T值）减低不超过1个标准差（SD），即T减少＞-1SD为正常；骨密度较健康成人骨峰值减低1～2.5个标准差，即-2.5SD＜T减少＜-1SD诊断为骨量减少；骨密度较健康成人骨峰值减低2.5个标准差以上，即T减少＜-2.5SD诊断为骨质疏松症。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[6]中相关诊断标准并结合临床症状进行诊断。主症为：腰背疼痛，腰膝酸软，耳聋耳鸣；次症为：下肢疼痛，口干咽燥，舌质红，少苔，脉细数。

1.3 纳入标准 ①自然绝经妇女，年龄在45～70岁之间，绝经1年以上，精神状态良好，自述有腰背、关节疼痛等骨痛症状，排除继发性骨质疏松存在的可能；②经检查，符合上述PMOP的中西医诊断标准；③无药物过敏史，自愿作为受试对象，积极配合治疗，并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准 ①恶性肿瘤患者；②合并有心、脑、肝、肾等系统严重原发疾病的患者；③继发性骨质疏松患者；④合并有严重精神性疾病，或依从性差，不能坚持治疗的患者；⑤合并有消化道疾病、甲状腺功能异常等疾病患者；⑥长期接受糖皮质激素、抗精神药物或骨代谢药物治疗的患者；⑦存在影响骨密度测定的严重脊柱侧弯、骨骼创伤或骨科手术后遗症的患者；⑧严重骨质疏松患者，即T减少≤-2.5 SD且同时伴有骨折者。

1.5 治疗方法

1.5.1 基础治疗2组患者均给予服用迪巧碳酸钙D3咀嚼片治疗。用法：迪巧碳酸钙D3咀嚼片[通用电气药业（上海）有限公司生产，批准文号：国药准字H20000670]，口服，每次2粒，每日1次，连续服用180 d。

1.5.2 对照组 给予阿仑磷酸钠片治疗。用法：阿仑磷酸钠片（福善美，杭州默沙东制药有限公司生产，批准文号：国药准字J20130085；规格：70mg×4片/盒），每次70mg，每周1次，晨起空腹口服。

1.5.3 治疗组 在对照组基础上给予加味二仙颗粒治疗。用法：加味二仙颗粒（佛山市中医院制剂中心生产，批准文号：粤药制字Z20170286；规格：10 g×9袋/盒），每次1袋，每日3次。

1.5.4 疗程及注意事项2组疗程均为6个月。治疗期间停用其他治疗骨质疏松症的药物。

1.6 观察指标 （1）视觉模拟量表（VAS）评分：于治疗前和治疗2周后分别对患者的疼痛程度进行评估。（2）骨密度测定：采用美国Hologic Discovery A型双能X骨密度仪，于治疗前及治疗后36周和72周分别对受试者腰椎L2-L4及非优势侧股骨近端（non-dominant proximal femur，NDPF）进行骨密度测定（单位为g/cm2），前后测量4次，取平均值，再进一步计算得出其骨密度T值。通过LSBMD数据分析去除影响结果的骨折椎体，测量操作由资深专职医师完成。骨密度仪变异系数（CV）为0.232%。（3）骨转化标志物测定：所有受试者在入组时及治疗后8周和72周，于清晨空腹时进行肘静脉血标本的采集，注入空的生化采血管内，分离血清，置于-20℃冰箱储存并进行同批次测定。采用放射免疫法测定血骨钙素（BGP）含量以反映骨形成标志物情况，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定β-I型胶原交联羧基末端肽（β-CTX）含量以反映骨吸收标志物情况。

1.7 疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[6]中有关中药新药治疗骨质疏松症的疗效标准拟定。显效：疼痛完全消失，骨密度较治疗前升高2%以上；有效：疼痛明显缓解，骨密度较治疗前升高1%～2%；无效：疼痛无改善，骨密度较治疗前升高＜1%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.8 统计方法 采用SPSS 19.0统计软件进行数据的统计处理。计量资料用均数±标准差（）表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用方差分析；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验；等级资料组间比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学有意义。

2 结果

2.1 2组患者退出和剔除情况 纳入研究的100例患者中，5例患者（试验组2例、对照组3例）因发生剧烈疼痛，经检查发现胸腰椎骨折，住院行椎体成形术，同时应用二磷酸盐、降钙素类药物治疗而退出该研究；2例患者（试验组1例、对照组1例）因未能完成随访而从该研究中剔除。其余93例患者（试验组47例、对照组46例）均按规定服用药物并完成随访，没有严重不良事件发生。

2.2 2组患者基线资料比较 对照组患者的平均年龄为（61.1±8.7）岁，平均病程为（5.4±1.3）年。治疗组患者的平均年龄为（62.3±8.4）岁，平均病程为（5.6±1.7）年。2组患者的年龄、绝经时间、病程及是否有骨折史等方面资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.3 2组患者治疗前后VAS评分比较 表1结果显示：治疗前，2组患者VAS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗2周后，2组患者VAS评分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且治疗组的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组患者治疗前后VAS评分比较Table 1 Com parison of VAS scores in the two groups before and after treatment（，s/分）

表1 2组患者治疗前后VAS评分比较Table 1 Com parison of VAS scores in the two groups before and after treatment（，s/分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗2周后比较

组别治疗组对照组N 47 46治疗前7.21±1.20 7.13±1.54治疗2周后2.24±1.36①②4.18±2.22①

2.4 2组患者治疗前后骨密度T值比较 表2结果显示：治疗前，2组患者腰椎L2-L4和NDPF的骨密度T值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后36周和72周，2组患者的骨密度T值均较治疗前有所增加，其中治疗后36周与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗组治疗后72周与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；而治疗后同期组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表2 2组患者治疗前后骨密度T值比较Table 2 Com parison of T value of BMD in the two groups before and after treatment（）

表2 2组患者治疗前后骨密度T值比较Table 2 Com parison of T value of BMD in the two groups before and after treatment（）

①P＜0.05，与治疗前比较

组别治疗组对照组N 47 46 L2-L4治疗前0.715±0.043 0.713±0.039治疗后36周0.776±0.114 0.751±0.019治疗后72周0.791±0.083①0.762±0.053 NDPF治疗前0.803±0.051 0.810±0.043治疗后36周0.875±0.042 0.842±0.072治疗后72周0.872±0.082①0.852±0.057

2.5 2组患者治疗前后骨代谢指标比较 表3结果显示：治疗前，2组患者骨代谢指标BGP、β-CTX比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后8周和72周，2组患者的骨代谢指标BGP、β-CTX均较治疗前明显改善（P＜0.01），且治疗组在治疗后8周和72周对骨代谢指标BGP、β-CTX的改善作用均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.6 2组患者治疗6个月后临床疗效比较 表4结果显示：治疗6个月后，治疗组的总有效率为97.9%，对照组为91.3%；组间比较（秩和检验），治疗组的疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

绝经后骨质疏松症（PMOP）属于中医学“骨痿”和“骨痹”范畴，肾虚、肝郁、脾胃失调导致气血不和是该病发病的关键病机。五脏六腑之精气皆来源于肾，肾生髓，髓生骨，因此，肾之精气与骨骼的发育和退化有密切的关联，肾气旺则骨强，反之则骨不坚。肾藏精、肝藏血，两者同源，肝血能够滋养肾之精气。若肝失调达，肝气郁结，气滞血瘀，肝血无以滋养肾精，可致肾亏，肢体不用，骨髓失养。尤其是绝经期女性，随着年龄增长而出现“七七天癸竭”、“肾虚精亏”，由此可见，女子衰老，始于阳明，阳明脉衰，冲任失濡，肾虚精亏，天癸竭止，不能滋养骨髓是骨质丢失的基本原因。因此，肾虚、脾虚、血瘀等为基本病机，其中肾虚精亏是核心病机。从现代医学角度而言，绝经期女性由于下丘脑—垂体—性腺轴功能衰减，雌激素水平大幅下降，从而导致一系列病症发生。而补益肝肾为主中药能起到类似性激素及促性腺激素作用，可一定程度纠正这种功能性衰减，从而提高骨细胞的数量与活性。

表3 2组患者治疗前后骨代谢指标比较Table 3 Comparison ofbonemetabolicmarkers in the two groups before and after treatment[，ρ/（μg·L-1）]

表3 2组患者治疗前后骨代谢指标比较Table 3 Comparison ofbonemetabolicmarkers in the two groups before and after treatment[，ρ/（μg·L-1）]

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后同期比较

组别治疗组对照组N 47 46 BGP治疗前8.83±2.36 9.01±1.53治疗后8周6.57±1.59①②8.09±1.67①治疗后72周6.22±1.28①②7.58±1.05①β-CTX治疗前0.38±0.11 0.37±0.12治疗后8周0.16±0.08①②0.18±0.04①治疗后72周0.13±0.04①②0.15±0.05①

表4 2组患者治疗6个月后临床疗效比较Table 4 Com parison of clinicalefficacy in the two groups after treatment for 6months n（p/%）

二仙汤是已故名医张伯纳教授针对围绝经期综合征研制的名方，主要成分为巴戟天、淫羊藿（仙灵脾）、知母、仙茅、黄柏和当归。全方温而不燥，滋阴泻火药与补肾壮阳药共用，适用于治疗阴阳俱虚、虚火上炎之PMOP，能泻相火，滋阴存阴，温肾益精。既往研究[7，8]证实，二仙汤可以促进骨形成，抑制骨吸收，维持骨再建过程中骨代谢平衡，提高骨密度，从而起到抗骨质疏松疗效和骨保护作用。国内学者普遍认为，该方治疗PMOP疗效颇佳，其作用机制主要是通过调节下丘脑—垂体—性腺轴和骨代谢实现[9]。

加味二仙颗粒是佛山市中医院院内制剂，是在中医经典名方二仙汤的基础上加减而成，其处方由仙茅（酒制）、淫羊藿（仙灵脾）、山茱萸、巴戟天（盐制）、熟地黄、黄柏、枳实、龙眼肉、当归、知母、延胡索（醋制）、牡蛎、三七、怀牛膝等组成。方中以仙茅、仙灵脾、巴戟天为君，辅以熟地黄、山茱萸为臣，诸药共用，以温肾阳、滋肾阴、泻相火、调冲任为主，辛温与苦寒共用、壮阳与滋阴并举，温补与寒泻同施，配伍严谨，用药精炼，疗效显著。本院熊昌盛等[10]通过动物实验证实了该药能明显改善去势大鼠骨形态计量学指标，其机理是通过刺激成骨细胞生长，抑制破骨细胞活性，以及抑制高转换型骨代谢趋势来实现。

本研究结果显示，采用阿仑磷酸钠结合加味二仙颗粒治疗PMOP患者的临床疗效确切，对比单纯阿仑磷酸钠治疗，中西医结合方法能有效改善患者骨代谢指标BGP、β-CTX水平，增加患者骨密度，减轻患者疼痛程度，其效果优于单纯阿仑磷酸钠片治疗，且具有较高的安全性，为骨质疏松临床治疗打开一片新天地，具有显著的社会效益和经济效益，值得临床进一步推广应用，但其具体的作用机制仍有待进一步研究。