补中益气汤治疗重症肌无力疗效与安全性的Meta分析

陈秒旬， 陈舸， 郑耿东， 黄丽娜， 陈瑞芳

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510006；2.广东药科大学公共卫生学院，广东广州 510310；3.广州中医药大学第一附属医院治未病科，广东广州 510405）

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是由乙酰胆碱受体（AChR）抗体介导、补体参与的自身免疫性疾病。发病机制为AChR数目降低，导致神经接头处传导障碍，最终引起骨骼肌收缩无力[1]。临床主要表现为全身骨骼肌极易疲劳，使用乙酰胆碱酯酶抑制剂及休息后减轻，活动后加重，并呈“晨轻暮重”特点波动。流行病学调查显示MG平均发病率为（8～10）/10万，其在不同年龄、性别中亦不同，40岁前女性发病率高于男性，50岁后则相反，40～50岁之间二者相当[2]。随着医疗技术的提高，MG患者生存时间延长，但因此也带来了不容忽视的医疗资源消耗[3]。有关疾病负担研究提出，因受累肌群发生疲劳乏力呈波动性，部分MG患者丧失生活自理和劳动能力，存在生理、肢体功能、社交方面障碍，其生活质量明显降低[4，5]。目前西医治疗MG主要有激素、胆碱酯酶抑制剂及胸腺切除等方式，虽有一定疗效，但不尽满意，且治疗过程中常出现各种不良反应，甚至可致病情更顽固。

本病属于中医的“痿证”范畴，病位主要在脾、肾、肝，多为虚证或虚实夹杂证，治疗常采用补中益气汤。研究发现补中益气汤主要活性成分为黄酮衍生物类乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂[6，7]。大量临床研究表明中西医结合治疗本病较单纯西药疗法有明显优势，临床疗效显著提高且可缓解西药的副作用，而临床中药治疗的常用方药即为补中益气汤。为进一步明确补中益气汤治疗MG的有效性及安全性，本研究采用循证医学方法，综合分析评价近年来补中益气汤治疗MG的试验，为MG的中医药治疗提供临床证据。

1 资料与方法

1.1文献资料的检索以Cochrane协作网工作手册为标准，计算机检索常用数据库，包括中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普（VIP）、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science及Embase数据库，检索时间截止至2018年9月，并追查纳入文献的参考文献。中文检索词采用“重症肌无力”、“眼睑下垂”、“痿证”、“胞睑下垂”、“补中益气”。英文检索式如下：（Buzhong Yiqi Decoction OR Buzhong Yiqi Tang OR Buzhong Yiqi）AND（Myasthenia Gravis，MG OR Myasthenia Gravis，Ocular OR Ocular，Myasthenia Gravis OR Ocular，Myasthenia Gravis OR Myasthenia Gravis，Generalized OR Generalized Myasthenia Gravis）。

1.2文献资料的纳入与排除标准

1.2.1 文献资料的纳入标准（1）纳入的研究为随机对照试验或临床对照试验，诊断标准主要参照《神经免疫学》[8]、《重症肌无力诊断和治疗专家共识》[9]、1997年全国神经免疫学术会议等所制定的标准，西医分型参照改良Osserman分型标准[1]；患者性别、年龄、发病时间、病例来源不限。（2）对照组干预措施均为符合指南的常规西药治疗，联用胆碱酯酶抑制剂及糖皮质激素，或者单用其中之一者，具体用法剂量均符合常规治疗标准；试验组的干预措施是在对照组基础上联合补中益气汤或其加减方，或单用补中益气汤加减，补中益气汤剂型、用量不限。（3）结局指标：①临床绝对评分、临床相对评分及临床疗效判定；②中医症候评分；③乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）水平；④不良反应发生率。

1.2.2 文献资料的排除标准 ①诊断及疗效标准不明确；②纳入患者治疗前发生肌无力危象及肌萎缩；③经验报道、综述及理论探讨等文献；④无对照组、数据不完整、结局效应不明确；⑤试验组的干预措施同时采用了其他中医药疗法如针灸、推拿等。

1.3资料提取及质量评价由两名研究员独立对检索到的文献资料进行筛选比对，若遇分歧则与第三位研究员协商决定是否纳入。提取信息包括第一作者、出版时间、干预措施、结局指标等。纳入研究的方法学质量采用偏倚风险评估工具（依据Cochrane系统评价员手册5.1.0）进行评价，评价内容包括：随机序列产生、分配隐藏、受试者或试验人员以及结果评估的设盲、结果数据完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚等，每个条目分高风险、低风险、不确定共3个偏倚风险等级。

1.4统计方法计量资料采用标准化均数差（SMD）或加权均数差（WMD），计数资料采用比值比（OR），各效应量均为两者相对应的95%置信区间（CI）。首先对各研究结果的异质性进行判断。当各试验间（P＜0.1且I2＞50%）异质性明显，应先进行亚组分析，按干预措施分为中药+西药vs西药、中药vs西药，并用χ2检验分析异质性来源，在排除方法学异质性后选择随机效应模型；反之，则选择固定效应模型（I2＜50%）。Meta分析结果以森林图表示，其检验水准设α=0.05，当纳入的文献≥10个时应用漏斗图进行发表偏倚评价。

图1 文献筛选流程图及结果Figure 1 Literature screening flow chart and results

2 结果

2.1文献检索结果首次检索共得到文献274篇，均为中文文献，经去除重复文献，以及阅读文题、摘要、全文参照纳入标准与排除标准进行筛选后，最终纳入文献19篇[10-28]，共有患者1 182例。治疗组有6篇[12，14，16，17，20，28]单独采用补中益气汤加减进行治疗，13篇采用补中益气汤加减联合常规西药进行治疗。对照组均采用常规西药治疗。文献筛选流程见图1，纳入研究的一般特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Generaldata of the included studies （-x±s）

2.2文献方法学质量评价结果最终纳入的19篇文献中，有2篇采用随机数字表法[13，26]，有2篇为半随机对照试验[10，16]，其余15篇均仅提及“随机”，未明确具体方法；所有文献均未提及是否使用盲法及隐藏分配方案；有1篇文献提及因不良反应而退出[11]，均未提及随访，有7篇提到不良反应[11，13，15，17，20，23，25]。结果见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 纳入的19个研究采用固定效应模型分析，结果示：与常规西药对比，使用补中益气汤治疗MG可明显提高临床总有效率（总体OR=3.85，95%CI[2.77，5.35]，P＜0.000 01），I2=36%，总体异质性小。按试验组干预措施不同进一步行亚组分析（其中亚组1试验组措施为补中益气汤加减+西药，亚组2为单用补中益气汤加减，对照组均为西药）。因I2=52%，P=0.02，故选用随机效应模型。分析结果显示亚组1的OR=3.81，95%CI[2.05，7.07]，P＜0.000 1），亚组2的OR=2.52，95%CI[1.33，4.77]，P=0.004）。结果提示单用补中益气汤加减或补中益气汤加减联用西药均优于西药对照组。结果见图3、图4。

图2 纳入研究的偏倚风险评估Figure 2 Bias risk assessment of the included studies

图3 补中益气汤单用或联用西药治疗MG的总有效率的Meta分析森林图Figure 3 Forest plot of the totaleffective rate of Buzhong Yiqi Decoction alone or combined with western medicine for MG

图4 补中益气汤联用西药治疗MG的总有效率的Meta分析森林图Figure 4 Forest plot of the totaleffective rate of Buzhong Yiqi Decoction combined with western medicine for MG

2.3.2 治愈率 纳入的19个研究（包括1 182例患者）报道了治愈率。因I2=14%，总体异质性小，故选用固定效应模型。Meta分析结果示：亚组1的OR=4.33，95%CI[3.03，6.19]，P＜0.000 01；亚组2的OR=1.79，95%CI[1.01，3.19]，P=0.05；总体的OR=3.41，95%CI[2.52，4.60]，P＜0.000 01。结果提示与常规西药比较，使用补中益气汤联合常规西药治疗重症肌无力可明显提高治愈率，单独使用补中益气汤的治愈率则与常规西药相当。结果见图5。

图5 补中益气汤单用或联用西药治疗MG的治愈率的Meta分析森林图Figure 5 Forest plot of the cure rate of Buzhong Yiqi Decoction alone or combined with western medicine for MG

2.3.3 临床绝对评分 纳入的5个研究[10，17，25，26，28]（包括260例患者）报道了临床绝对评分。各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2=93%），故采用随机效应模型。分析结果显示：亚组1的MD=3.10，95%CI[2.44，3.75]，P＜0.000 01，亚组2的MD=0.69，95%CI[0.51，0.87]，P＜0.000 01；总体的MD=1.65，95%CI[0.44，2.85]，P=0.008。结果提示试验组患者在降低临床绝对评分方面优于对照组。结果见图6。

2.3.4 临床相对评分 纳入的4个研究[10，25，26，28]（包括220例患者）报道了临床相对评分。各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2=89%），故采用随机效应模型。分析结果显示：亚组1的MD=17.09，95%CI[10.73，23.45]，P＜0.000 01；亚组2的MD=0.12，95%CI[0.07，0.17]，P＜0.000 01）；总 体 的MD=12.03，95%CI[-0.07，24.13]，P=0.05。结果提示在降低MG的临床相对评分上，使用补中益气汤与常规西药相当。结果见图7。

2.3.5 中医症候评分 纳入的2个研究[25，26]（包括80例患者）报道了中医症候评分。固定效应模型的Meta分析结果显示：补中益气汤联用西药在改善MG如面色微黄、食少便溏、气短懒言等中医症候方面优于常规西药（MD=2.30，95%CI[1.35，3.25]，P＜0.000 01）。结果见图8。

图6 补中益气汤单用或联用西药治疗MG的临床绝对评分的Meta分析森林图Figure 6 Forest plot of clinicalabsolute scores of Buzhong Yiqi Decoction alone or combined with western medicine for MG

图7 补中益气汤单用或联用西药治疗MG的临床相对评分的Meta分析森林图Figure 7 Forest plot of clinical relative scores of Buzhong Yiqi Decoction alone or combined with western medicine for MG

2.3.6 AChR-Ab水平 纳入的3个研究[10，11，26]（包括332例患者）报道了AChR-Ab水平。因各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2=99%），故采用随机效应模型。按疗程不同进一步行亚组分析（亚组1为84 d，亚组2为540 d），结果示疗程较长的试验组患者AChR-Ab水平显著低于对照组，差异具有统计学意义（MD=1.95，95%CI[1.75，2.15]，P＜0.000 01）；疗程偏短的试验组患者AChR-Ab水平与对照组比较，差异无统计学意义（MD=0.03，95%CI[-0.01，0.08]，P=0.12）。总体效应分析结果显示：在降低血清中AChR-Ab水平方面，补中益气汤优于常规西药（MD=0.66，95%CI[0.07，1.25]，P=0.03）。结果见图9。

图8 补中益气汤联合西药治疗MG的中医症候评分改善的Meta分析森林图Figure 8 Forest plot of TCM symptom score improvement of Buzhong Yiqi Decoction combined with western medicine for MG

图9 补中益气汤单用或联用西药治疗MG的降低AChR-Ab水平疗效的Meta分析森林图Figure 9 Forest plot of the decrease of AChR-Ab levelin treating MG by Buzhong Yiqi Decoction alone or combined with western medicine

2.4不良反应有7项研究提及不良反应，其中2项研究[17，20]单用补中益气汤的试验组均未发现不良反应，对照组出现肝功能异常1例。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），说明使用补中益气汤不会增加不良反应的发生，但因仅纳入2项研究，此结论缺乏可靠性。另外5项研究[11，14，15，23，25]的试验组均采用补中益气汤联用西药，对照组分别使用不同的西药。其中对照组出现皮疹10例，消化道溃疡、股骨头坏死、空腹血糖增高各1例，出现Cushing综合征、阴虚症状各6例，气虚或阳虚症状、骨髓抑制各5例，激素性肥胖9例，胃肠反应18例，共62例出现不良反应；试验组共22例出现类似不良反应。2组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），说明补中益气汤加减联用西药可减少不良反应的发生。

2.5敏感性分析和发表偏倚评价逐一将各组排除后进行Meta分析，并与未排除前的结果比较，原结果变化不明显。纳入的19个研究的总有效率及治愈率的合并效应量OR值，分别波动在2.72～3.58及2.63～3.62之间，说明纳入研究间的稳定性较强，原结果经敏感性分析未出现实质性改变，说明结论较为可靠。通过制作治愈率的漏斗图分析，图中的点不完全对称，提示纳入文献有一定发表偏倚。结果见图10。

图10 发表偏移漏斗图Figure 10 Funnel plot of publication bias

3 讨论

有关专家共识的研究提出MG波动期证型有脾胃虚弱、气阴两虚、脾肾两虚，其治疗基本方均为补中益气汤[29]。国医大师邓铁涛认为本病病机主要因脾胃虚损累及五脏，气虚下陷是致病的关键，治则以补益脾胃为主，同时兼顾五脏[30]。从邓老“五脏相关理论”分析[31]，脾主四肢肌肉，系气血生化之源，为后天之本，脾胃一运一纳，布输精谷，润养周身。脾胃健运失职，升降失衡，可致肺不生气，肾不纳气，肝窍失养，肝血不足，血不养心，进而出现身体倦怠，斜视复视，甚至呼吸困难。相反，心、肝、肾、肺的变化亦可影响脾胃，相互影响而成错综复杂的多维联系，而脾胃虚损始终为其根本病机。

本Meta分析结果显示：与常规西药比较，使用补中益气汤治疗MG可明显提高临床疗效，盖缘于此方具有补气健脾、升阳举陷之功，切合脾胃亏虚之根本病机。方中黄芪为君药，可“壮脾胃，益元气，温分肉，实腠理”（《本草备要》）；生白术补脾胃，去劳倦，长肌肉；党参补脾养胃，润肺生津；当归补生五脏，生肌肉，与黄芪合为益气养血生肌之当归补血汤；陈皮理气行滞；升麻载甘温之药上行，升中焦之清气，以充实卫表之气；柴胡能引下元清气上升，升柴并用，携诸药共升提下陷之中气，助升发舒布阳气；炙甘草可长肌肉，坚筋骨，倍力。诸药合之，共奏健脾运，补气虚，充精血，升阳气之功，则痿证可愈。

本Meta分析结果提示，与常规西药比较，补中益气汤加减治疗MG可显著提高临床疗效，改善中医症候和临床症状，降低血清中AChR-Ab水平，且安全性较好，为补中益气汤加减临床治疗MG提供了证据。但本研究存在以下局限性：（1）纳入的19个研究方法学质量偏低。有2篇为半随机试验，有2篇采用随机数字表法，其余具体随机方法不清楚。所有研究均未说明隐藏分组及盲法实施。因此以上研究均存在程度不一的各类偏倚，可能存在阴性结果未发表，使结论证据强度降低。（2）干预措施不统一。治疗组补中益气汤仅有1项研究使用原方，其余则是辨证加减，导致实际应用的中药种类及剂量不完全相同；对照组常规西药的具体类型亦不同，导致各试验用药剂量及频次不完全统一。（3）所纳入研究的疗程从30～540 d不等，进而造成各试验观察结果的差异性。（4）1项研究报道退出但未行意向性治疗分析（ITT），无研究提及随访。（5）各试验样本量（平均62例）偏小，存在中度偏倚风险。（6）漏斗图上的点呈不完全对称分布，表明存在一定发表偏倚。为提高结论的可靠性，还需从以下方面改善分析结果：开展大样本、高质量、方法科学的RCT；参考国家或国际的统一标准；尽量使用盲法；详细规范描述不良反应；进行随访，对退出、失访的病例采用意向性治疗分析；增加生活质量指标等；更全面报告免疫功能指标。