荷芪散联合非布司他治疗高尿酸血症伴胰岛素抵抗的临床研究

2019-11-14张卓赵恒侠刘媛周道成庄伟坤邓玉秀陈宇阳

广州中医药大学学报 2019年11期

张卓，赵恒侠，刘媛，周道成，庄伟坤，邓玉秀，陈宇阳

（1.广州中医药大学第四临床医学院，广东深圳 518033；2.深圳市中医院内分泌科，广东深圳 518033）

高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）是指在正常嘌呤饮食下，非同日两次空腹血尿酸（UA）水平高于420μmol/L（不分性别）的一种嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病[1]。其临床表现为体内尿酸产物增加和/或排泄减少，随着血UA维持在高水平，除了可能引起痛风性关节炎，还与肾脏、内分泌代谢、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、心脑血管等系统疾病的发生和发展有关。IR引起血中胰岛素及血糖升高，是糖耐量异常、2型糖尿病、痛风、原发性高血压、脂代谢紊乱、肥胖等疾病的共同病理生理基础[2]。目前已有大量研究证明高血UA与IR的相关性：HUA可能成为IR的独立预测因素，IR也可能促进HUA的发生及进展。在IR状态下，糖酵解过程的中间产物5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸转移，导致血UA生成增多[3]。胰岛素还能作用于肾小管，降低尿中UA的排出，导致血UA的排泄减少[4]。Krishnan E等[5]研究发现HUA患者出现IR的风险比无HUA者高1.36倍。Robles-Cervantes J A等[6]通过研究提出HUA增加胰岛β细胞对胰岛素的分泌可能是HUA导致IR的机制。随着经济的发展，人们生活水平的提高与生活方式的改变，近年来HUA患病率总体呈现增长趋势，已成为第二大代谢性疾病[7-8]，仅次于糖尿病。鉴于HUA并发症的复杂性和严重性，西医治疗重点在于控制UA的同时并控制并发症的恶化。虽然传统的西药可以较好地控制UA，缓解症状，但有些药物作用机制尚不明确，且存在不同程度的副作用及不良反应。中医药干预本病强调养治并举、病证结合、分期而治的原则，起到较好的防病治病作用。因此，本研究立足中西医结合，以荷芪散加味联合非布司他治疗HUA伴IR患者，取得较为满意的疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组选取2019年1月至2019年4月在深圳市中医院住院部及门诊接受治疗的HUA伴IR患者，共42例，均为男性患者。采用随机数字表将患者随机分为对照组和观察组，每组各21例。患者均签署知情同意书，并通过本院伦理委员会审查批准。

1.2诊断标准

1.2.1 HUA诊断标准根据中国HUA相关疾病诊疗多学科专家共识[1]：日常饮食下，非同日两次空腹血UA水平＞420μmol／L即可诊断为HUA。

1.2.2 IR的计算评估IR用稳态模型评价胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）[9]和胰岛素敏感指数（ISI）[10]。HOMA-IR计算公式：HOMA-IR=空腹胰岛素（FINS，U/L）×空腹血糖（FPG，mmol/L）/22.5；HOMA-IR＞2.69即为IR[11，12]。ISI计算公式：ISI=1/[FINS（U/L）×FPG（mmol/L）]。因其为非正态分布，故分析时取其自然对数即InISI。

1.2.3 中医辨证标准参照2008年中华中医药学会发布的《痛风和高尿酸血症中华中医药学会标准》中的中医证候诊断标准，属于兼夹证中的痰湿瘀浊[13]。症见：身体重着乏力，头重或周身胀感，口臭、痰多、小便不利，大便黏臭不爽，身体肌肉或关节阵发刺痛，舌质暗红有瘀斑，或舌下静脉黑、暗，舌体胖大，舌苔厚腻，脉滑或涩。

1.3纳入标准符合以上HUA及IR诊断标准，且中医证型为痰湿瘀浊型，年龄20～60岁之间，能够配合完成研究的患者。

1.4排除标准①继发性HUA患者，如血液系统肿瘤、慢性肾功能不全、先天性代谢异常、中毒等因素引起的血UA水平升高，以及年龄＜25岁、具有痛风家族史的HUA患者需排查遗传性嘌呤代谢异常疾病；②伴有严重肝功能不全者；③合并有急慢性感染性疾病、自身免疫系统疾病者；④伴有精神障碍者；⑤治疗前使用过对UA代谢及胰岛素敏感性有影响的药物（如胰岛素、皮质醇激素、噻唑烷二酮类、血管紧张素转换酶抑制剂、双胍类、噻嗪类利尿剂等）者；⑥妊娠期或哺乳期妇女；⑦对本研究药物过敏者；⑧伴有凝血功能障碍及活动性消化溃疡出血者；⑨未取得知情同意者。

1.5治疗方法

1.5.1 对照组给予口服非布司他片治疗。用法：非布司他片（江苏万邦药物生化股份有限公司，批准文号：国药准字H20130058）口服，每次40 mg，每天1次。

1.5.2 观察组在对照组基础上给予荷芪散（赵恒侠教授临床经验方）加味治疗。处方：黄芪30 g、荷叶30 g、何首乌15 g、决明子30 g、冬瓜皮30 g、石菖蒲10 g、苍术10 g、山药15 g、泽兰15 g、甘草5 g。痛风性关节炎期加络石藤15 g、鸡血藤15 g、路路通15 g、威灵仙15 g、川牛膝15 g、焦山楂15 g。中药材由深圳市中医院中药房提供，并由深圳市中医院制剂室协助煎煮，上方每天1剂，以水650 mL，煎取250 mL，复煎兑汁，分早晚2次温服。

1.5.3 注意事项及疗程入组患者均给予低嘌呤饮食（避免摄入高嘌呤食物，如动物内脏，以及控制肉类、海鲜和豆类等摄入）、低蛋白低脂饮食、多饮水、避免饮酒、健康教育、运动指导和规律锻炼等。2组患者均经过3个月治疗后进行疗效评价，并随访3个月。

1.6观察指标

1.6.1 中医证候评分对患者的身体重着乏力，头重或周身胀感，口臭、痰多、小便不利，大便黏臭不爽，身体肌肉或关节阵发刺痛，舌质暗红有瘀斑，或舌下静脉黑、暗，舌体胖大，舌苔厚腻，脉滑或涩等中医证候表现进行分级量化，按有或无和程度的轻重分为无、轻、中、重4级，分别计为0、1、2、3分。观察2组患者治疗前后中医证候评分的变化情况。

1.6.2 生化指标检测全部患者分别于治疗前后抽取空腹静脉血，分离血清。采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖（FPG）；采用放射免疫法测定空腹胰岛素（FINS）；采用血液生化分析仪检测2组患者治疗前后血尿酸（UA）、血肌酐（Scr）、尿素（UREA）、C反应蛋白（CRP）水平的变化情况；并由专人测量腰围，计算HOMA-IR和ISI。

1.7临床疗效评价标准参照文献[14]。显效：经过治疗后患者血UA水平恢复正常，或较前降低≥25%，随访不用药可维持3个月以上；有效：经过治疗后患者血UA水平基本恢复正常，或较前降低≥15%，随访不用药可维持1个月以上；无效：经过治疗后患者血UA水平没有改善，或较前降低＜15%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.8统计方法采用SPSS 13.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数±标准差（s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验。计数资料用率或百分比表示，组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者的基线资料比较观察组患者的平均年龄为（38.19±11.47）岁；平均病程为（5.62±4.18）年。对照组患者的平均年龄为（38.48±10.24）岁；平均病程为（5.10±4.05）年。2组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者临床疗效比较表1结果显示：治疗3个月后，观察组的总有效率为95.2%，对照组为81.0%，组间比较，观察组的疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组患者临床疗效比较Table 1 Comparison of clinical efficacy of the two groups n（p/%）

2.3 2组患者治疗前后中医证候积分比较表2结果显示：治疗前，2组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2组患者的中医证候积分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且观察组对中医证候积分的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组患者治疗前后中医证候积分比较Table 2 Comparison of TCM symptom scores of the two groups before and after treatment（s，s/分）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

2.4 2组患者治疗前后血生化指标比较表3结果显示：治疗前，2组患者血清UA、Scr、UREA和CRP水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2组患者血清UA、Scr、CRP水平均明显降低（P＜0.05），且观察组对血清UA、Scr、CRP水平的降低作用明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），而UREA水平2组治疗前后及组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表3 2组患者治疗前后血生化指标变化比较Table 3 Comparison of blood biochemical parameters of the two groups before and after treatment （s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

2.5 2组患者治疗前后IR相关指标及腰围变化比较表4结果显示：治疗前，2组患者IR相关指标FPG、FINS、HOMA-IR、InISI及腰围比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2组患者FPG、FINS、HOMA-IR均较治疗前降低，InISI均较治疗前升高（P＜0.05），且观察组对FPG、FINS、HOMA-IR的降低作用和对InISI的升高作用均优于对照组（P＜0.05）；腰围方面，治疗后，观察组患者较治疗前减小（P＜0.05），而对照组变化不明显（P＞0.05），治疗后组间比较，观察组对腰围的减小作用优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.6安全性评价2组患者治疗前后血、尿、大便常规，肝功能及心电图检测均在正常范围内。治疗期间，对照组1例出现轻微腹泻症状，经对症处理后症状缓解。治疗结束后，对全部患者进行3个月随访，均未见任何与治疗药物相关的不良反应。

3 讨论

高尿酸血症（HUA）与痛风在中医学中应归属于“痹病”、“痛风”、“脚气”等范畴。赵恒侠教授等[13]研究认为，HUA患者普遍存在痰湿瘀浊的病机证候，他们通过大量的临床观察发现HUA多见于40岁以上男性，以及饮酒过度、偏嗜膏粱厚味和甘美甜腻食品者，这种不良饮食和生活习惯，加之患者大多处于正气渐衰的年龄阶段，脏气虚衰，脏腑功能失调，脾失健运则升清降浊无权，肾失气化则分清泌浊失司，导致痰浊内生，滞留血中，不得泄利，日久瘀结，形成痰湿瘀浊的病理基础，从而导致痰湿瘀浊闭阻经络而发病。因此，本病应以化痰祛湿、化瘀散浊为主要治疗原则，同时辅以健脾益肾、通利经络之法。赵恒侠教授临床经验方荷芪散正有健脾补肾、化痰祛湿、化瘀散浊之功效。方中以荷叶、黄芪为君，荷叶健脾利湿、升发清阳，黄芪益气健脾、利水消肿，二药合用，共奏健脾利湿之功；冬瓜皮利水消肿，石菖蒲豁痰化湿，苍术燥湿健脾，泽兰活血利水消肿，四药合用，祛湿化痰、活血化瘀；决明子润肠通便；制何首乌补益肝肾、润肠通便、化浊降脂；山药针对脾肾两虚，健脾补肾。故荷芪散正对HUA之痰湿瘀浊证。赵恒侠教授课题组前期研究[15-16]发现，荷芪散对于代谢综合征及糖尿病患者的IR等代谢异常和内分泌紊乱有明显改善作用，且可提高胰岛素敏感性。痰湿瘀浊闭阻经络，发为痛风时，随证加用络石藤、鸡血藤、路路通、威灵仙、川牛膝以利湿通络、祛瘀止痛，加焦山楂加强消食化浊、行气散瘀。值得一提的是，有研究[17]证实威灵仙不仅能促进UA排泄，还能降低血BUN、Scr水平，减少肾小管间质尿酸盐结晶沉积和炎性细胞浸润。综上所述，荷芪散加味集化痰祛湿、化瘀散浊、健脾益肾、通利经络于一体，应用于临床，对于HUA伴IR患者疗效显著。

表4 2组患者治疗前后IR相关指标及腰围变化比较Table 4 Comparison of insulin resistance related parameters and waist circumference of the two groups before and after treatment

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别对照组腰围（l/cm）87.10±5.68 86.70±3.31 87.14±4.52 76.47±4.66①②N观察组21 21 21 21时间治疗前治疗后治疗前治疗后FPG[c/（mmol·L-1）]6.94±0.51 5.58±0.88①7.36±0.82 5.03±0.65①②FINS[J/（U·L-1）]43.15±3.36 20.96±2.38①42.56±3.73 13.80±2.45①②HOMA-IR 10.32±1.73 6.41±1.01①10.77±1.25 2.08±0.71①②InISI-5.75±0.10-4.90±0.11①-5.76±0.11-3.63±0.08①②

目前，我国HUA的发病率正在急剧上升，不同地区HUA的发病率为5.46%～19.30%[1]。高UA是细胞内的促氧化剂，通过诱导细胞的氧化应激、线粒体功能失调、炎症反应和肾素—血管紧张素系统（RAS）的活化等机制导致内皮功能障碍、血管平滑肌增殖、间质炎症浸润等，UA及Scr、BUN无法排出而引发慢性肾脏疾病的发生和进展[18]，严重影响患者的生活质量。高琳等[19]的研究已经明确证实，血UA浓度与IR关系密切，IR是HUA的独立致病因素。IR在痛风患者中普遍存在[20]。腰围反映了腹部皮下脂肪和内脏脂肪的聚集，而内脏脂肪的过度聚集以及其分泌的多种脂肪细胞因子，可介导IR等多种代谢异常[21]。非布司他为基于结构的黄嘌呤氧化酶抑制剂，其特殊结构阻断了通往黄嘌呤氧化酶中心的通道，从而阻止了黄嘌呤氧化酶与其受体的结合，选择性地抑制黄嘌呤氧化酶的活性从而减少UA的生成[22]。非布司他同时能够减轻肾间质的炎性细胞浸润，使尿酸性肾病早期纤维化得到有效缓解甚至逆转[23]。此外，非布司他还能降低超敏C反应蛋白（Hs-CRP），改善机体微炎症状态，保护肾小管上皮细胞，从而对肾功能起到一定程度的保护作用，另外还能增加痛风患者的胰岛素敏感性[24]。非布司他药物安全性较高，可用于轻中度肾功能不全的患者，研究[25]表明，其不良反应与安慰剂组接近，主要是肝功能异常、腹泻，而且不良反应较为轻微。在HUA的治疗中，非布司他目前发挥着关键的作用[26]，与其他治疗痛风药物比较有较好的应用前景。

总体而言，常规西药治疗HUA存在不同程度的副作用及不良反应，有些药物作用机制尚不明确。中医药治疗痛风及HUA近年来日益受到关注，某些中药具有抗炎、镇痛、活血、消肿和降低血UA的作用[27-28]。在本课题的研究中，通过观察对比2组患者的临床疗效及相关指标的变化，表明荷芪散加味联合非布司他不仅能够进一步降低血UA，消除炎症，改善肾功能，还可明显改善HUA患者的IR状态，降低不良反应，其疗效明显优于单用非布司他。