自血穴位注射联合H1RAS治疗慢性荨麻疹的系统评价

吴文国， 许铛瀚， 龚厦莉， 贾超

（1.广州中医药大学，广东广州 510006；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

慢性荨麻疹（chronic urticaria，CU）是一种临床常见的变态反应性皮肤病，感染、劳累、精神紧张、肥大细胞的高敏性、自身免疫等均可导致CU的发生[1]。临床表现为皮肤、黏膜出现大小不等的风团块状局限性水肿，并伴有瘙痒症状，每周至少发作两次[2]，严重影响患者的生活质量。目前，组胺H1受体拮抗剂（H1 receptor antagonists，H1RAS）是慢性荨麻疹的主要治疗药物[3]。通过竞争性地与H1受体结合从而抑制组胺发挥其生物学效应，有效缓解过敏症状。自血穴位注射是一种将患者自身静脉血注入相关穴位中，使机体产生非特异性免疫功能的中医疗法，可有效增强患者自身免疫力，降低身体敏感性，从而实现治疗荨麻疹的目的[4]。目前，较多临床研究表明，自血穴位注射联合H1RAS治疗CU疗效可观，但存在单个研究质量较低、样本量偏小等问题，难以有效评价自血穴位注射联合H1RAS治疗CU的疗效及安全性。因此，本研究系统评价自血穴位注射联合H1RAS治疗CU的疗效及安全性，以期为其临床应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1检索策略计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据知识服务平台（Wanfang）和中国生物医学文献数据库（CBM）。文献检索仅限于中英文，英文检索词为chronic urticaria或urticaria或hives和autologous whole blood或autohemotherapy或autoblood point injection或self-blood therapy；中文检索词为自血穴位注射OR自血疗法OR穴位OR腧穴AND自血OR静脉血AND慢性荨麻疹OR荨麻疹OR瘾疹OR风疹。采用主题词结合自由词的方式进行检索，检索策略经过多次预检索后确定。检索时间为自建库到2017年6月28日。

1.2文献纳入标准根据PICOS（Participants：研究对象；Intervention：干预措施；Control：对照；Outcome：结局指标；Study design：研究类型）原则，纳入符合以下标准的文献：（1）研究对象为慢性荨麻疹患者，病程＞6周，不限性别，年龄；（2）干预措施为在对照组基础上，联合自血穴位注射（治疗选穴、注射量和疗程不限）；（3）对照组采用H1RAS；（4）结局指标为①总有效率：以症状积分下降指数（SSRI）为评判标准，SSRI=（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。痊愈：SSRI≥90%；显效：90%＞SSRI≥60%；有效：60%＞SSRI≥30%；无效：SSRI＜30%。总有效率=（基本痊愈例数+显效例数）/总例数×100%。②复发率=痊愈后复发的例数/痊愈例数×100%。③不良反应。（5）研究类型为随机对照研究（RCTs），不论采取盲法与否，仅限中英文。

1.3文献排除标准（1）半随机或非随机对照临床研究文献；（2）重复发表的文献，文献中数据不全、混乱的研究；（3）干预措施除自血穴位注射外含有其它中医药疗法；（4）结局指标不含总有效率的研究。

1.4资料提取按照PRISMA流程图，由2位研究者根据纳入标准与排除标准独立筛选文献，并相互核对，有异议的文献则与第三位研究人员协商讨论解决。用事先设计的EXCEL资料提取表提取信息，内容包括：①纳入研究的基本信息，包括作者和发表时间等；②研究对象的基本情况；③干预措施；④总有效率、复发率和不良反应的数据；⑤文献的质量评价和研究方法学信息。

1.5文献评价根据Cochrane Handbook 5.0.1 RCT偏倚风险评估工具[5]评价纳入研究的偏倚风险。主要条目有随机方法、分配是否隐藏、盲法、结果数据的完整性（包括干预前基线水平是否一致，有无退出/失访的报道和理由，是否进行了ITT意向分析）、选择性报告研究结果（对死亡等安全性问题、阴性结果是否进行报道）和其他偏倚来源（包括基线不平衡，试验提前终止等），每项评价结果分为低风险、不清楚和高风险。并用Jadad量表评价标准对纳入文献进行方法学质量评分。

1.6统计分析采用Stata 14软件对纳入研究进行Meta分析，用TSA V0.9软件进行试验序贯分析（TSA）[6]。计数资料（总有效率及复发率）采用相对危险度（RR）及其95%置信区间（95%CI）；根据可能出现异质性的研究特征（疗程、治疗方法不同等）进行亚组分析。采用χ2进行异质性检验，若P≥0.05，I2≤50%则按固定效应模型进行Meta分析；若P＜0.05，I2＞50%则采用随机效应模型进行Meta分析。随后对不良反应进行描述性分析。采用Egger检验检测发表偏倚，并采用非参数剪补法估计发表偏倚对研究结果的影响。采用敏感性分析检验结果的稳定性。并对研究结果进行试验序贯分析（TSA）。

2 结果

2.1文献检索结果共检索得到相关文献773篇，剔除重复文献436篇，阅读题目和摘要初筛排除267篇，剩余70篇可纳入研究。下载全文复筛剔除57篇，最终纳入定量合成Meta分析的文献13篇[7-19]，共1 608例患者，全部都是中文文献。具体检索流程见图1。

图1 纳入文献筛选流程图Figure 1 Flow chart for the literature screening

2.2纳入研究试验的基本特征纳入的13篇[7-19]文献均为RCT试验，包括期刊论文12篇[7-18]，学位论文1篇[19]，发表时间为2008～2017年，所有病例均来自中国。纳入的13个试验均有详细的纳入标准与排除标准，病程均＞6周，年龄14～68岁，其中，试验组841例，对照组767例。有6项研究[7，8，11，12，16，17]样本量为100例及以上，其余都是小样本研究。各有5个试验使用氯雷他定[7，8，10，13，19]或者依巴斯汀[11，12，14-16]，各有1个试验使用西替利嗪[9]、咪唑斯汀[17]或者奥洛他定[18]。共有11个试验[7-11，13，14，16-19]报道了具体的自血穴位注射量，其中，1 mL/穴有7篇[9，13，14，16-19]，2 mL/穴有3篇[8，10，11]，5 mL/穴有1篇[7]。纳入的13个试验[7-19]均报道了总有效率；7个试验[7-11，18，19]均记录了复发率；8个试验[7，10，12，13，16-19]报道了不良反应的发生情况。结果见表1。

2.3纳入研究的质量评价纳入的13个试验方法学普遍较低，Jadad评价高质量文献仅1篇[18]。纳入的13篇文献均提及“随机”，其中4个试验[8，13，18，19]采用随机数字表；所有试验均未提及分配隐藏；纳入研究均未交代是否使用盲法；仅1个试验[18]具体报告脱落人数和理由，但均未采用意向性分析；纳入研究均不存在选择性报告结局指标；所有文献均没有其他偏倚来源。结果见表2。

2.4结果分析

2.4.1 总有效率分析 共有13项研究[7-19]纳入分析，共1 608例样本，研究间存在同质性（I2=1%，P=0.436），采用固定效应模型进行合并分析。结果显示，与单用H1RAS相比，联用自血穴位注射治疗CU的总有效率增加25%。[RR=1.25，95%CI（1.19，1.32），P＜0.001]，结果见图2。

2.4.2 复发率分析 共有7项研究[7-11，18，19]纳入分析，共402例样本，研究间存在同质性（I2=0%，P=0.805），采用固定效应模型进行合并分析。结果显示，与单用H1RAS相比，联用自血穴位注射治疗CU的复发率下降30%[RR=0.30，95%CI（0.22，039），P＜0.001]，结果见图3。

2.4.3 亚组分析 以自血穴位注射量、疗程、H1RAS类别3个特征对总有效率、复发率进行亚组分析。结果显示，自血穴位注射联用H1RAS在除西替利嗪或奥洛他定亚组的其他亚组中均增加了CU治疗的总有效率，在所有亚组中均减少了CU的复发率，差异均有统计学意义（PZ＜0.05）。进一步分析异质性来源，自血穴位注射联用H1RAS治疗CU在疗程4～8周亚组[9，14，15]中存在异质性（I2＞50%），其余亚组均不存在异质性（I2≤50%），结果见表3。

2.4.4 自血穴位注射量分析 11个试验[7-11，13，14，16-19]Meta分析结果表明，自血穴位注射联用H1RAS治疗CU在1 mL/穴、2 mL/穴、5 mL/穴亚组中均增加了总有效率（PZ＜0.001），且随注射量增加而增加。当穴位注射量为5 mL/穴时疗效最佳[RR=1.214（1.034，1.420），P＜0.05]。7个试验[7-11，18，19]Meta分析结果表明，自血穴位注射联合H1RAS在1 mL/穴、2 mL/穴、5 mL/穴亚组中均降低了复发率（PZ＜0.001），且随注射量增加而减少。当穴位注射量为5 mL/穴时，复发率下降程度最大[RR=0.434（0.237，0.794），P＜0.05]。可见，不论治疗的总有效率或是复发率都与自血穴位注射量有关，注射量越大，总有效率越高，复发率越低。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 The generaldata of the included studies

表1 纳入研究的基本特征Table 1 The generaldata of the included studies

T：治疗组；C：对照组

纳入研究周宏2008[7]许仕军2017[8]N T C 病程（t/年）注射穴位C 疗程Jadad评分（s/分）93 85单侧足三里4周随访时间4周68 68 8周2个月卢秀仪2017[9]40 40平均年龄（n/岁）34.3/28.0 32.6±3.2/35.6±3.8 29.4±8.5/29.3±8.6 17.83/25.00 1.12±0.23/1.22±0.28 2.45±0.71/2.39±0.72 4周3个月阳媚2012[10]赵雪勤2014[11]陈敏2013[12]汤勇2017[13]高敏坚2014[14]罗颖兴2016[15]万远芳2014[16]黄娟2009[17]李小莎2016[18]余婉燕2011[19]40 40 33.7/34.1 1.7/1.8双侧足三里双侧肺腧、膈腧（或血海、曲池）曲池、血海4周3个月57 49未提及未提及双侧足三里8周3个月60 40 6个月未提及40 40 4周未提及30 30双侧足三里双侧足三里、曲池辨证取穴4周结局指标总有效率、复发率、不良反应总有效率、复发率总有效率、复发率总有效率、复发率、不良反应总有效率、复发率总有效率、不良反应总有效率、不良反应总有效率未提及47 47辨证取穴4周未提及50 50未提及36.4±13.1/35.5±12.7 32.7±2.17/33.5±2.88 35.1±11.6/35.9±11.8未提及未提及4.43±2.05/4.59±2.09 0.63±0.11/0.53±0.11 0.93±0.63/0.88±0.98未提及3个月未提及238200 8周6个月48 48 12周6个月30 30 33.7/32.3 37.2±6.5/37.2±6.5 26.9±8.57/27.0±8.73 0.69/0.65 0.80±0.27/0.81±0.28 0.86±0.52/0.87±0.50双侧足三里双侧足三里、曲池双侧曲池、血海肺腧、膈腧、曲池、血海干预措施T穴位自血5 mL/穴，1次/周+对照穴位自血2 mL/穴，1次/周+对照穴位自血1 mL/穴，每2 d 1次+对照穴位自血2 mL/穴，4次/周+对照穴位自血2 mL/穴，2次/周+对照穴位自血2.5～4 mL/穴，1次/周+对照穴位自血1 mL/穴，2次/周+对照穴位自血1 mL/穴，每3 d 1次+对照穴位自血1～2 mL/穴，1～2次/周+对照穴位自血1 mL/穴，1次/周+对照穴位自血1 mL/穴，1次/周+对照穴位自血1 mL/穴，2次/周+对照穴位自血1 mL/穴，每2 d 1次+对照氯雷他定5 mg/d氯雷他定8.8 mg/d西替利嗪1 mg/d氯雷他定5 mg/d依巴斯汀10 mg/d依巴斯汀20 mg/d氯雷他定8.8 mg/d依巴斯汀20 mg/d依巴斯汀10 mg/d依巴斯汀10 mg/d咪唑斯汀10 mg/d奥洛他定5 mg/d氯雷他定10 mg/d 4周总有效率总有效率、不良反应总有效率、不良反应总有效率、复发率、不良反应总有效率、复发率、不良反应3个月1 2 1 1 1 2 2 2 1 2 1 3 2

表2 纳入研究的方法学质量评价Table 2 The methodological quality assessment of the included studies

图2 自血穴位注射联合H1RAS与CU治疗总有效率的风险关系森林图Figure 2 Risk-related forest plot of the total effective rate for CU treated by AWB acupoint injection combined with H1RAS

图3 自血穴位注射联合H1RAS与慢性荨麻疹复发率的风险关系森林图Figure 3 Risk-related forest plot of the recurrence rate for CU treated by AWB acupoint injection combined with H1RAS

2.4.5 疗程分析 13个试验[7-19]Meta分析结果显示，自血穴位注射联用H1RAS在＜4周、4～8周、8～12周、＞12周亚组中均增加了CU治疗的总有效率（PZ＜0.001），且当疗程达到12周及以上时疗效最佳，总有效率增加41%[RR=1.408（1.201，1.652），P＜0.001]。7个试验[7-11，18，19]Meta分析显示，自血穴位注射联合H1RAS在＜4周、4～8周、8～12周、＞12周亚组中均降低了CU的复发率（PZ＜0.05），且当疗程＜4周时复发率下降程度最大[RR=0.359（0.220，0.587），P＜0.05]。可见，不论治疗的总有效率或是复发率都与疗程长短有关，且当疗程＞12周时，总有效率最大。

2.4.6 组胺H1受体拮抗剂分析 13个试验[7-19]Meta分析显示，自血穴位注射联用氯雷他定、依巴斯汀、咪唑斯汀均增加了CU治疗的总有效率（PZ＜0.001），且当其联用氯雷他定或依巴斯汀时总有效率均增加超过20%[氯雷他定：1.21（1.10，1.34），P＜0.001；依巴斯汀：1.27（1.10，1.46），P＜0.001]，但当其联用西替利嗪、奥洛他定时，差异无统计学意义（PZ＞0.05）。7个试验[7-11，18，19]Meta分析显示，自血穴位注射联用氯雷他定、西替利嗪、依巴斯汀、奥洛他定均降低了慢性荨麻疹的复发率（PZ＜0.05），且联用氯雷他定或依巴斯汀时复发率下降程度均超过30%[氯雷他定：0.32（0.22，0.46），P＜0.001；依巴斯汀：0.31（0.19，0.51），P＜0.001]。可见，自血穴位注射联用氯雷他定或者依巴斯汀均能较好地增加总有效率或降低复发率。

2.5不良反应有4个试验[12，13，16，17]只报道了治疗组的不良反应，主要表现为注射穴位红肿热痛的现象，发生率为14.2%（55/388），可自行缓解。有4个试验[7，10，18，19]同时报道治疗组与对照组的不良反应，均出现嗜睡、口干、乏力或胃肠道不适，其中，治疗组的发生率为10.9%（23/211），对照组为13.3%（27/203），均能耐受。但治疗组又可引起注射穴位出现酸胀感、轻度瘀斑，发生率为6.16%（13/211），可自行缓解。可见，自血穴位注射可以降低H1RAS引起的不良反应，但可引起注射穴位的不适感。

2.6发表偏倚和敏感性分析自血穴位注射联用H1RAS治疗CU疗效的Egger检验（P=0.051＞0.05）表明不存在明显的发表偏倚，Egger检验图截距为1.22（-0.006，2.448），斜率为0.098。剪补法合并效应RR=1.20，[95%CI（1.14，1.26）]，结果没有发生逆转，提示此Meta分析的结果比较稳定。对纳入的研究逐个剔除进行敏感性分析后，剔除前后结果没有发生逆转。说明整个研究结果较为可信，结果见图4。

表3 自血穴位注射联用H1RAS与慢性荨麻疹总有效率、复发率关系的亚组分析Table 3 Subgroup analysis of the relationship between AWB acupoint injection combined with H1RAS and the total effective rate and recurrence rate of CU

2.7试验序贯分析设定Ⅰ类错误概率为α=0.05，Ⅱ类错误概率为β=0.2，以样本量为期望信息值（required information size，RIS），对总有效率进行序贯分析。根据自血穴位注射联用H1RAS治疗CU总有效率的Meta分析结果，合并相对危险度减少率为-25%，对照组阳性事件发生率为68.8%。对13项研究进行序贯分析，结果如图5所示：累计的Z值（Z-curve）在纳入第1个研究[7]后即穿过了传统界值和TSA界值，虽未达到RIS但不需更多的试验证明，提前得到肯定的结论。之后纳入的研究均穿过了传统界值和TSA界值，进一步说明自血穴位注射联用H1RAS治疗CU能有效提高总有效率。

（续表3）

图4 自血穴位注射联用H1RAS治疗慢性荨麻疹Egger检验结果Figure 4 Egger test results of AWB acupoint injection combined with H1RAS for the treatment of CU

3 讨论

3.1临床疗效及安全性分析①总有效率与复发率：Meta分析结果表明，与单用H1RAS比较，联用自血穴位注射治疗CU的总有效率增加25%，复发率下降30%。试验序贯分析（TSA）进一步说明，自血穴位注射联合H1RAS能提高CU治疗的总有效率；②不良反应：自血穴位注射可以降低H1RAS引起的不良反应，但会引起注射穴位的不适感；③不论治疗的总有效率或复发率都与自血穴位注射量有关，注射量越大，总有效率越高，复发率越低；④不论治疗的总有效率或复发率都与疗程长短有关，且当疗程＞12周时，总有效率最大；⑤自血穴位注射联用氯雷他定或者依巴斯汀均能较好地增加总有效率或降低复发率。

3.2局限性本研究虽然电子检索出700多篇文献，但最终纳入的文献数量少且都是中文文献，可能引起发表偏倚。其中，有关自血穴位注射治疗CU的英文文献少见，且多是研究其对不同荨麻疹类型的疗效；中文文献多是未经选穴的自血疗法。这可能是由于检索词不够具体，造成了过度检索；同时，检索语言限制为中英文，可能造成了其他语言的漏检所引起。同时，纳入研究的方法学质量普遍较低，原因可能是CU作为一种反复发作的慢性疾病，患者入院时间分散，难以进行统一的随机分组和设计盲法，且自血穴位注射的特殊性也容易造成盲法的破坏。

图5 自血穴位注射联用H1RAS治疗慢性荨麻疹总有效率的试验序贯分析Figure 5 Sequential analysis of the totaleffective rate of AWB acupoint injection combined with H1RAS for the treatment of CU

3.3对临床研究的启示

3.3.1 基于系统评价结果的疗效评定 Meta分析结果表明，与单用H1RAS比较，联用自血穴位注射治疗CU可明显增加总有效率，降低复发率和H1RAS引起的不良反应。临床应尽可能开展大样本、高质量、长期随访的RCT，以期系统评价后作为可靠证据进一步指导临床治疗。

3.3.2 穴位注射临床试验的设计 穴位注射临床试验与一般的药物临床试验不同，不同的治疗选穴、针具、行针手法、疗程及其他辅助手法都可能直接影响治疗的效果。该系统评价中，临床研究设计存在以下几个问题：①干预措施治疗选穴、操作方法及辅助措施不统一，多是根据医师个人经验选穴，且疗程不一，可重复性差；②部分研究未进行随访期研究，因此自血穴位注射联用H1RAS治疗CU的疗效持续时间或复发等情况难以明确；③众多研究集中于自血穴位注射联用H1RAS的疗效优势，并未分析不同疗法的经济因素，CU作为一种慢性疾病，若长期服用西药，经济花费不菲，而中医药以简便效廉为特色，此经济优势同样不可忽视；④纳入文献的疗效评价是依据主观的症候积分评定，大部分文献未采用相关理化指标（血清Ig或IL检测）；⑤大部分文献纳入对象均未提及自体皮肤试验（ASST）阳性与否，自血穴位注射对不同类型的CU疗效如何尚不得知。

综上，自血穴位注射联合H1RAS可明显增加慢性荨麻疹治疗的总有效率，降低复发率和H1RAS引起的不良反应，值得临床推广。