奥沙利铂联合卡培他滨新辅助化疗结合手术治疗可切除局部晚期结肠癌的临床效果

杨光华 高冬冬

结肠癌指的是结肠黏膜在外界因素或遗传基因的作用下产生的恶性病变，其发病率占恶性肿瘤的10%～15%[1]。随着生活条件和饮食结构的改变，直肠癌在我国的发病率呈上升趋势。手术是治疗结肠癌的有效手段，但因结肠癌早期症状不明显，多数患者确诊时已属于晚期，失去了手术治疗的最佳时期[2]。术前新辅助化疗可缩小肿瘤体积，具有良好的降期效果，还可降低术中肿瘤细胞脱落转移风险，降低局部复发率，为可切除局部晚期结肠癌患者赢得更多的治疗机会[3]。目前，术前新辅助化疗+手术的治疗模式已经在直肠癌、食管癌及胃癌等消化道肿瘤中得以应用并取得了较为理想的远期效果[4-5]，但关于结肠癌新辅助化疗疗效及安全性的大宗病例报道较少。本研究采取回顾性分析研究法，对80例可切除局部晚期结肠癌患者进行研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年2月至2015年6月来我院治疗的可切除局部晚期结肠癌患者80例，其中，放弃术前化疗，要求直接采用手术治疗的患者共33例，为对照组。术前采用新辅助化疗结合手术治疗的患者共47例，为观察组。2组患者在年龄、性别、肿瘤位置、临床T分期、临床N分期等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。纳入标准：符合《实用肿瘤学》关于结肠癌的诊断标准[6]；经病理及CT证实为局部晚期结肠癌患者：T4期或肿瘤浸润固有肌层≥5 mm的T3期；首次就诊或复发患者，复发患者末次化疗时间距本次就诊>4周；患者肝肾和心脏功能无明显异常；无远处转移；预计生存期>3个月。排除标准：骨髓造血功能异常者；化疗禁忌证患者；心肝肾等重要脏器功能衰竭者；合并其他恶性肿瘤者；合并肠梗阻、肠穿孔者；合并其他肿瘤者；妊娠或哺乳患者。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 研究方法

观察组治疗方案为术前新辅助化疗+手术+术后化疗。新辅助化疗药物：奥沙利铂130 mg/m2，D1；卡培他滨1 000 mg/m2，D1～D14。化疗3个疗程后手术切除，术后采用原方案化疗4～6个疗程。如果新辅助化疗期间出现疾病进展、复发或转移者，改FOLFIRI方案化疗。对照组治疗方案为手术+术后化疗，手术治疗后行XELOX方案辅助化疗8个疗程。肿瘤切除后做病理检查。

1.3 指标监测

比较2组患者在入院时和手术前肿瘤分期、癌胚抗原(CEA)水平、肿瘤最大径、阳性淋巴结数；比较2组手术时间、出血量、住院时间以及术后并发症发生情况；采用酶联免疫吸附试剂盒测定组织蛋白酶-D(Cath-D)血管内皮生长因子(VEGF)水平；随访3年，比较2组患者的复发率和死亡率。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 观察组新辅助化疗前后肿瘤的病理特征变化及与对照组比较

研究结果显示，经新辅助化疗后，观察组患者术前CEA水平、两端切缘及环切缘阳性率低于对照组，肿瘤最大径、阳性淋巴结数小于对照组，肿瘤分期低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 观察组新辅助化疗后及肿瘤的病理特征与对照组比较

2.2 2组血清血管新生分子和肿瘤侵袭分子水平比较

研究结果显示，2组治疗前血清血管新生分子Cath-D和肿瘤侵袭分子VEGF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。新辅助化疗1周和3周后，观察组患者Cath-D和VEGF水平低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组血清血管新生分子和肿瘤侵袭分子水平比较

2.3 2组手术及术后恢复情况比较

研究结果显示，2组患者手术时间、出血量、腹腔感染率、吻合口瘘、术后首次排气以及术后住院时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组手术及术后恢复情况比较

2.4 2组复发率和死亡率比较

研究结果显示，随访3年，观察组复发率和死亡率均低于对照组，P<0.05，差异具有统计学意义。见表5。

表5 2组复发率和生存率比较(例，%)

3 讨论

结肠癌是临床常见的恶性肿瘤。目前，手术切除病灶仍是提高患者生存率的有效方法，但术后复发及转移仍是患者主要临床死亡原因之一，尤其对于晚期结肠癌患者而言，治疗后复发、转移率高，预后差。据报道，晚期结肠癌患者术后复发率高达50%[7]。因此，如何提高可切除局部晚期结肠癌患者的疗效，已经成为临床医师关注的重点。新辅助化疗是晚期癌症的有效治疗手段，其在食管癌、胃癌、直肠癌等消化道癌症术前应用，取得了较为理想的长期疗效，能缩小肿瘤体积、降低分期和肿瘤细胞术中脱落的风险[8]。但关于结肠癌术前新辅助化疗的有效性和安全性报道较少，而且对化疗时机的看法和疗效争议很大。原因有两个方面[9]：一、化疗本身导致骨髓抑制，引发多种并发症，可导致疾病迅速进展，患者失去了最好的手术机会。二、肿瘤堵塞肠腔引起癌性肠梗阻会迫使医生采取紧急手术切除梗阻，导致患者术后并发症增高，预后较差。本研究以可切除局部晚期肿瘤患者为研究对象，观察组患者应用术前新辅助化疗，并和对照组患者的常规治疗模式相比较，以探讨新辅助化疗对晚期结肠癌的疗效和安全性。

新辅助化疗的可行性是临床关注的重点。本研究结果显示，经新辅助化疗后，观察组患者术前CEA水平、两端切缘及环切缘阳性率低于对照组，肿瘤最大径、阳性淋巴结数小于对照组，肿瘤分期低于对照组，可见，新辅助化疗能缩小肿瘤体积，改善临床分期。临床研究显示，结肠癌属于腺癌，对化疗较为敏感，新辅助化疗可以一定程度上杀伤病灶及周围组织浸润的癌细胞，缩小原发病灶。而且，结肠癌本身容易发生癌细胞的迁徙和转移，而手术操作使癌细胞的脱落、迁移不可避免。术前化疗可使得肿瘤组织纤维硬化，减少肿瘤组织血管及淋巴管，清除局部微转移病灶，提高远期疗效[10]。而影像学技术的提升，尤其是影像学CT的发展，可较为准确地筛选出适合联合化疗的高危队列病例，对术前新辅助化疗具有较好的评估价值，这让临床选择病例时更具针对性，为结肠癌新辅助化疗的开展提供了客观必要条件[11]。庄业忠等[12]对晚期结肠癌患者术前给予奥沙利铂联合卡培他滨新辅助化疗，结果显示，新辅助化疗可明显降低肿瘤分期，改善预后影响因素，并且不增加术后并发症发生率。经过5年的随访，研究组无瘤生存率和总生存率高于对照组。本研究结果与之具有一致性，术前新辅助化疗并未增加术后并发症发生率，而且患者3年随访期内复发率和死亡率低于对照组，提示新辅助化疗在改善术后生存率方面具有积极的意义。

现代医学研究发现，恶性肿瘤细胞的局部复发和转移是一个涉及多个方面的复杂过程，与血管生长和细胞侵袭关系密切[13]。VEGF是重要的促血管内皮细胞分裂剂，为肿瘤细胞的迁徙和转移提供基质和通道，其水平的增高能够促进肿瘤的复发、浸润和远端转移[14]。Cath-D能够催化血管基膜的降解，使肿瘤细胞突破局部基膜的限制，发生转移和局部复发[15]。通过对2组治疗过程中Cath-D和VEGF的分析，观察组患者Cath-D和VEGF水平低于对照组，提示新辅助化疗可以抑制晚期结肠癌患者血管新生以及细胞侵袭。这可能是观察组整体治疗效果较好的机制之一。

综上所述，对局部可切除晚期结肠癌患者术前行奥沙利铂联合卡培他滨新辅助化疗是安全有效的，能改善术前肿瘤分期和病理特征，而且不增加术后并发症，可降低术后3年内的复发率和死亡率，对提高患者的生存率有积极意义。但关于化疗时机的选择以及化疗后和手术的间隔时间仍存在争议，需要大量前瞻性实验予以证实。