116例伏立康唑血药浓度监测结果分析

曾明辉，陈 璐，张丽娟，张晓勤，侯雅琴，封永莉，欧亚青，边 原

(1.四川省邛崃市医疗中心医院，四川 成都 611530；2.四川省医学科学院·四川省人民医院，四川 成都 610072；3.电子科技大学医学院，四川 成都 610054)

伏立康唑属三唑类抗真菌药物。其抗菌谱广，抗菌活性高，具有非线性动力学特征，可透过血-脑脊液屏障，组织浓度高，经肝酶系统代谢，产物经胆汁和尿液排泄。伏立康唑主要通过抑制真菌中由细胞色素P450 介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成，以达到抗真菌感染的效果。临床应用证明该药比传统抗真菌药物治疗侵袭性曲霉菌感染作用更有效，已成为治疗曲霉菌感染的首选药物[1]。随着伏立康唑在临床上应用的增多，关于其不良反应的报道也日益增多。其药物相关的毒副作用发生率达到18～29.26%；涉及神经、肝胆、胃肠等10个系统；常见中枢外周神经系统损害，视觉改变(30%)，肝肾功能损害(13.4%)，神经功能障碍(28.13%)等[2]。其不良反应的发生可能与伏立康唑的血药浓度有关[3，4]，根据国外文献报道[5]：伏立康唑有效药物浓度范围为1.5～5.5 μg/ml。而国内文献多以1.0～5.0 μg/ml作为临床使用伏立康唑的有效血药浓度[6]。文采用HPLC方法监测某医院临床使用伏立康唑的患者的稳态血药浓度，探讨伏立康唑临床使用中稳态血药浓度相关的影响因素，从而以此辅助临床用药，提高伏立康唑临床使用的有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料2016年1月至2017年12月四川省人民医院重症医学科、呼吸科、肾病内科等使用伏立康唑的患者78例。样本116例/次，其中男54名，女24名。年龄19～74岁。体重36.8～80.0 kg，BMI 13.03～27.68 kg/m2。给药方式分别为静脉静脉给药49例，口服给药25例。用药方案为200 mg，Bid。

1.2 方法

1.2.1仪器与试剂试药 Waters 2695高效液相色谱仪(美国Waters公司)；电子分析天平BP 211D (德国Sartorius公司)；涡旋混匀器IKA VORTEX GENIUS；Mini14K 微型高速离心机(杭州奥盛仪器有限公司)。伏立康唑对照品(批号YY95007 上海绿叶生物科技有限公司)；甲醇、乙腈为色谱纯；试验用水：去离子纯净水。

1.2.2血药浓度监测方法 同时收集所有监测伏立康唑浓度、患者肝肾功，血常规等病理数据(采血最接近时间段)。均于用药第五剂前采血。采集患者血2 ml于EDTA抗凝采血管中，于3000 r/min离心5 min，分离血浆。离心后，取患者200 μl血浆，加入400 μl乙腈沉淀蛋白，涡旋混匀3 min，于14000 r/min离心5 min，取上清液20 μl，记录分析结果。

1.2.3色谱条件 Gemini C18(4.6 mm×150 mm，5 μm)色谱柱，流动相为流动相：乙腈-冰醋酸(0.16%)=(47：53)；流速为1.0 ml/min，检测波长254 nm，柱温为35 ℃。

1.3 统计学方法采用SPSS 18.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用χ2检验，并进行相关性分析。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 伏立康唑血药浓度血药浓度分布范围为：未检出-14.89 μg/ml；平均血药浓度(3.50±2.90) μg/ml。其中<1 μg/mL 30例次，占25.86%；1～5 μg/ml 59例次50.86%；大于5 μg/ml 27例次占23.28%。以1～5 μg/ml为判断标准[6]，血药浓度不达标率为49.14%。

2.2 肝功能指标与伏立康唑血药浓度的相关性血药浓度与谷草/谷丙、肌酐、间接胆红素、尿素、天门冬氨酸氨基转移酶、直接胆红素、总胆红素成正相关；与白蛋白、估算肾小球滤过率、总蛋白成负相关(P< 0.05)。见表1。

3 讨论

伏立康唑血药浓度与肝功能、皮疹、视觉障碍等不良反应有关，由于个体差异大，不达标率高，需通过TDM进行调整。

虽本研究中未对患者年龄及其给药方式是否对伏立康唑血药浓度产生影响做相关分析。但有文献报道[7]年龄的差异会造成年龄<35岁的患者其伏立康唑血药浓度明显小于年龄>35岁者，这可能与年龄较小的患者肝脏代谢酶功能活跃相关。同时有文献指出[8]静脉输注比口服更容易引起患者出现幻视等神经系统不良反应，这可能由于静脉输注仅造成患者体内伏立康唑瞬时高浓度，使其透过血脑屏障更易出现神经系统不良反应。

表1 患者生化资料及其与伏立康唑血药浓度的相关性

总蛋白可分为白蛋白和球蛋白两类，能维持血浆胶体渗透压的恒定；其非专一性的运输蛋白，能与体内许多难溶性的小分子有机物和无机离子可逆地结合形成易溶性的复合物，成为这些物质在血液循环中的运输形式；而白蛋白具有维持血液正常胶体渗透压和PH、运输多种代谢物、调节被运输物质的生理作用和解除其毒性、免疫作用以及营养作用等多种功能[9，10]；健康人群血清总蛋白的正常参考值：60～80 g/L。伏立康唑在组织中分布广泛，血浆蛋白结合率为58%[11]，本研究发现伏立康唑浓度与白蛋白和总蛋白成负相关，且由于化疗或是严重、复杂感染患者常伴有低蛋白血症，因此针对此类患者，建议临床医生可以此为参考调整给药方案。

体外研究表明伏立康唑通过肝脏P450同工酶代谢，其中CYP2C19作用尤为重要，这种酶具有基因多态性，有研究报道15～20%的亚洲人属于弱代谢者，但于临床而言不易做到基因普查[12]。而转氨酶是反映肝脏功能的一项指标；主要存在于肝细胞内。当肝细胞发生炎症、坏死、中毒等，造成肝细胞受损时，转氨酶便会释放到血液里，使血清转氨酶升高[13]。直接胆红素又称结合胆红素，是由间接胆红素进入肝后受肝内葡萄糖醛酸基转移酶的作用与葡萄糖醛酸结合生成的；肝脏对胆红素的代谢起着重要作用，包括肝细胞对血液中间接胆红素的摄取、结合和排泄三个过程。血清直接胆红素的升高，说明经肝细胞处理后胆红素从胆道的排泄发生障碍[14]。据本研究结果所显示，建议医生根据谷草/谷丙、胆红素、天门冬氨酸氨基转移酶等指标来评估患者肝功建立对应的给药方案。

此外，伏立康唑仅有约2%的药物以原型经尿排出，但本研究仍可看出伏立康唑血药浓度与肌酐、尿素、估算肾小球滤过率等肾功能指标相关，对此需进一步探讨。