聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子初级与次级预防化疗后中性粒细胞减少的有效性和安全性临床研究

李惠平 樊征夫 郑虹 高雨农 涂梅峰 宋国红 邵彬 高天 朱军

中性粒细胞减少症为大多数化疗中最常见且较为严重的并发症之一。研究显示，25%～40%接受常规化疗的患者会出现中性粒细胞减少性发热（febrile neu⁃tropenia，FN），可增加患者感染和化疗相关死亡的风险，延误化疗进行，影响化疗疗效［1-2］。重组人粒细胞集落刺激因子（human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF）可以刺激粒祖细胞增殖分化，增强成熟中性粒细胞的功能，从而降低化疗患者的FN风险，但rhGCSF 分子量较小，主要通过肾脏清除，半衰期较短，仅3.5 h，需每日注射直至中性粒细胞恢复［2-4］。

聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhG-CSF）是由1个20 kDa的聚乙二醇PEG分子选择性地与rhG-CSF蛋白质N末端定点交联而成。经过PEG化修饰的rhG-CSF，由于分子量增加较难通过肾脏清除，中性粒细胞介导清除为主要的清除机制，其血浆半衰期延长至47 h，每个化疗周期仅需用药1次即可有效预防中性粒细胞减少［3-4］。张嘉扬等［5］选择接受多西他赛方案辅助化疗的乳腺癌患者59例，分为预防性应用PEG-rhG-CSF组46例，非预防组13例。结果发现预防组与非预防组相比，预防组在1～3化疗周期，患者Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少发生率较低，在1和3化疗周期，患者FN发生率较低，提示PEG-rhG-CSF可有效预防多个周期化疗患者中性粒细胞减少及FN的发生率。单一瘤种研究探索PEG-rhG-CSF初级预防和次级预防均具有较好的疗效和安全性［6-7］，但尚未比较初级预防和次级预防的差别。本研究旨在进一步探索PEG-rhG-CSF在多个周期多瘤种化疗后初级预防和次级预防中性粒细胞减少的疗效和安全性。

1 材料与方法

1.1 临床资料

分析2016年5月至2018年12月北京大学肿瘤医院217例受试者。入选标准：1）年龄≥18岁且≤70岁；2）经病理组织学或细胞学确诊的乳腺癌、淋巴瘤、骨肿瘤或妇科肿瘤患者；3）需接受多个周期单纯化疗的患者；4）满足下述条件之一：使用的化疗方案FN风险≥20%，或10%＜FN风险＜20%且伴有FN高风险因素；或经上1个周期化疗后出现Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少事件，并计划在后续周期使用相同方案。排除标准：1）有难以控制的感染或接受化疗前的72 h内接受过系统抗生素治疗；2）任何骨髓异常增生及其他造血功能异常者；3）既往3个月内接受过骨髓或造血干细胞移植的患者。本研究获得北京大学肿瘤医院伦理委员会的批准（批号：2016YJZ10），所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 研究设计 为单中心、开放、单臂临床研究。符合入组条件的乳腺癌、淋巴瘤、骨肿瘤或妇科肿瘤患者，化疗结束后给予PEG-rhG-CSF［石药集团百克（山东）生物制药有限公司产品］预防。如患者使用的化疗方案FN风险≥20%，或10%＜FN风险＜20%且伴有FN的高风险因素，则在初诊后首次化疗给予PEG-rhG-CSF预防，即初级预防，如患者在入组前上1个化疗周期内发生中性粒细胞减少事件，则在入组后化疗周期给予PEGrhG-CSF预防，即次级预防［8］。

1.2.2 给药方法 化疗药物给药结束后24～48 h 皮下注射PEG-rhG-CSF，体质量≥45 kg者给予6 mg/次，＜45 kg者给予3 mg/次，每个化疗周期注射1次，优先选择两侧手臂的三角肌下缘。

1.2.3 疗效指标 主要疗效指标：各化疗周期的FN（FN 定义：绝对中性粒细胞计数ANC＜0.5×109/L，或＜1×109/L 且预测在未来的48 h 内降至≤0.5×109/L 且口腔内温度≥38.3℃或≥38.0℃，＞1 h［8］）发生率。次要疗效指标：1）各化疗周期的Ⅳ度中性粒细胞减少（ANC≤0.5×109/L）发生率；2）由中性粒细胞减少导致的化疗延迟发生率；3）由中性粒细胞减少导致的化疗剂量降低发生率。安全性评价包括骨、关节痛的患者发生率、严重程度。根据常见不良事件评级标准CTCAE 5.0进行评价。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0统计学软件进行分析。对人口学及基线资料进行统计描述，并对初级和次级预防组基线资料进行比较。对主要疗效指标FN的发生率统计描述，单因素与多因素Logistic回归分析FN发生的影响因素，χ2检验或Fisher精确检验比较两组疗效指标和安全性。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者特征

入组217例患者，包括18例妇科肿瘤（3例子宫内膜癌、15例卵巢癌），50例乳腺癌，30例骨肿瘤和119例淋巴瘤，全部纳入全分析数据集（FAS）和安全性分析集（SS）。共完成774个化疗周期，全部患者中164例完成2个用药周期，可评价疗效。初级预防组146例，总化疗510个周期，平均每例患者使用PEG-rhG-CSF（3.45±2.24）个周期；次级预防组71例，总化疗264个周期，平均每例患者使用PEG-rhG-CSF（3.63±1.82）个周期。两组均以淋巴瘤、乳腺癌居多，初级预防组分别占所有患者的41.1%与28.1%，次级预防组为83.1%与12.7%。患者基本情况见表1。

表1 患者基线特点

2.2 有效性评价

2.2.1 各化疗周期的FN 发生率 FN 发生率为5.7%（44/774），其中初级预防组为4.9%（25/510），次级预防组为7.2%（19/264），见表2。单因素和多因素Lo⁃gistic 回归分析结果显示，PEG-rhG-CSF 持续治疗周期为FN 发生的影响因素（表3）。比较前3 个化疗周期FN 发生率的差别显示（图1），初级预防与次级预防的FN 发生率均在治疗第2个周期显著低于第1个周期［初级预防：第1个周期11.6%（17/146）vs.第2个周期4.4%（5/113），P=0.039；次级预防：第1 个周期16.9%（12/71）vs.第2个周期5.6%（4/71），P=0.034］。

表2 不同瘤种FN发生率

表3 患者多个周期化疗使用PEG-rhG-CSF预防FN发生的影响因素

2.2.2 各化疗周期的Ⅳ度中性粒细胞减少发生率 Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为10.3%（80/774），其中初级预防组为6.7%（34/510），次级预防组为17.4%（46/264），初级预防显著低于次级预防（P＜0.001）。比较前3个化疗周期Ⅳ度中性粒细胞减少发生率显示（图2），第2个周期均显著低于第1个周期［初级预防：第1个周期17.1%（25/146）vs.第2个周期5.3%（6/113），P=0.004；次级预防：第1个周期46.5%（33/71）vs.第2个周期11.3%（8/71），P＜0.001］。第1个周期初级预防显著低于次级预防17.1%（25/146）vs.46.5%（33/71），P＜0.001，第2～3个周期初级预防显著低于次级预防3.6%（7/196）vs.9.4%（11/117），P=0.030。

图1 不同治疗周期初级预防与次级预防的FN发生率

图2 不同治疗周期初级预防与次级预防的Ⅳ度中性粒细胞减少发生率

2.2.3 化疗延迟发生率 整个化疗周期中，由中性粒细胞减少导致的化疗延迟发生率为1.55%（12/774），其中，初级预防组发生率为0.39%（2/510），次级预防组发生率为3.79%（10/264），初级预防显著低于次级预防（P=0.001）。

2.2.4 化疗剂量降低发生率 整个化疗周期中，由中性粒细胞减少导致的化疗剂量降低发生率为1.03%（8/774），其中，初级预防组发生率为0.19%（1/510），次级预防组发生率为2.65%（7/264），初级预防显著低于次级预防（P=0.005）。

2.3 安全性评估

与PEG-rhG-CSF相关的不良反应为骨痛。骨痛以轻度为主，217 例患者中，Ⅰ/Ⅱ度骨痛发生率为3.7%（8/217），Ⅲ/Ⅳ度骨痛发生率为1.8%（4/217），Ⅰ/Ⅱ度骨痛初级预防与次级预防组比较差异均无统计学意义［4.8%（7/146）vs.1.4%（1/71），P=0.278］，Ⅲ/Ⅳ度骨痛初级预防与次级预防组比较差异无统计学意义［1.4%（2/146）vs.2.8%（2/71），P=0.599］。

3 讨论

2019年美国国立综合癌症网络（NCCN）与2017年中国临床肿瘤学会（CSCO）均制定指南［8-9］，为粒细胞集落刺激因子的合理使用提供了临床建议。指南均推荐PEG-rhG-CSF用于预防FN：每个化疗周期仅需使用1 次，提高患者依从性，有效保障患者安全及化疗方案足剂量与疗程实施。本研究纳入乳腺癌，淋巴瘤，骨肿瘤，妇科肿瘤患者，使用PEG-rhG-CSF持续预防后，FN整体发生率为5.7%，与Mądry等［10］研究结果相似。von Minckwitz 等［11］比较了乳腺癌患者化疗第1个周期使用PEG-rhG-CSF 预防与不预防的FN疗效差异，发现预防后发生率为3%（39/1 291），而不预防发生率为21%（193/919）；另一项美国数据库真实世界研究显示［12］，2007至2010年2 131例接受化疗的实体瘤或非霍奇金淋巴瘤患者，FN 的综合发生率（化疗疗程）为16.8%（390/2 323）。本研究平均每例患者持续使用3个周期PEG-rhG-CSF，极大降低了在真实世界中可能发生的FN风险。

目前，在中国临床实践中PEG-rhG-CSF 主要用于次级预防，而PEG-rhG-CSF 初级预防与次级预防的疗效在临床中尚存争议。药物经济学方面，诸多研究认为PEG-rhG-CSF初级预防比次级预防更具成本-效益［13-14］。治疗疗效方面，黄慧强等［6］研究认为淋巴瘤患者化疗初级预防FN 发生率低于次级预防，江泽飞等［7］研究认为乳腺癌患者第2～4个化疗周期初级预防组Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率显著低于次级预防。本研究初级预防组FN发生率为4.9%，次级预防组为7.2%；初级预防组Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为6.7%，次级预防组为17.4%，初级预防组显著低于次级预防。研究认为，首次化疗中性粒细胞减少事件［15］和FN 的发生风险最高［10］，而首次化疗使用PEG-rhG-CSF可更有效降低Ⅳ度中性粒细胞减少发生［16］。分析其可能原因为后续周期治疗常会针对中性粒细胞减少和潜在的感染进行预防措施，如化疗剂量减少和治疗延迟或预防性使用G-CSF，抗生素［17］。因此，多个周期化疗中首次化疗给予PEGrhG-CSF可给患者带来更好的骨髓保护。

本研究分析FN 的影响因素提示，PEG-rhG-CSF持续预防周期为FN发生的可能影响因素，PEG-rhGCSF 持续预防周期越长，FN 的发生率越低。Aarts等［18］研究发现，多个周期化疗中，全周期持续使用PEG-rhG-CSF 的患者比仅在前2 个周期持续使用整体FN 发生率低（10%vs.36%），Weycker 等［19］研究发现，在多个周期化疗中，持续使用PEG-rhG-CSF的患者比同周期未使用FN 发生率低。说明PEG-rhGCSF 在多周期化疗中持续使用可有效防止FN 的发生。本研究结果显示，化疗第2～3 个周期初级预防组的发生率显著低于次级预防组，说明在多个周期化疗所有化疗周期初级预防Ⅳ度中性粒细胞减少发生率的降低不仅得益于PEG-rhG-CSF 在化疗第1个周期带来的获益，更得益于在后续化疗周期中持续预防带来的显著获益。

本研究与药物相关的不良反应主要为骨痛，多为轻中度，发生率较低，与大多数rhG-CSF 造成的骨痛原因相似，主因rhG-CSF刺激骨髓造血在骨髓定量和定性扩张时产生的炎症反应［20］，而且初级预防与次级预防比较无差别。

综上所述，PEG-rhG-CSF预防性应用于非髓性恶性肿瘤，可有效减少FN发生率（5.7%）。多个周期化疗持续使用PEG-rhG-CSF，初级预防比次级预防可更有效降低所有化疗周期Ⅳ度中性粒细胞减少的发生。本研究为单中心、单臂研究，在患者选择上可能存在偏倚，样本量较少，初级预防与次级预防的比较结果亟需更大样本量、随机对照试验的进一步验证。