RVD方案对新诊断多发性骨髓瘤患者缓解深度的研究*

贾静 刘爱军 陈文明 吴垠 李燕郴 冷芸 高文

在新药时代，多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）一线治疗的目标为追求更深层次的缓解，进而取得更长的缓解时间，延长患者生存期［1］。研究证实，免疫调节剂沙利度胺、来那度胺及蛋白酶体抑制剂硼替佐米可提高患者疾病缓解率，延长患者生存期［2］。来那度胺或硼替佐米联合传统化疗药物在初治及复发MM中均取得较高的缓解率，均已被批准用于初治MM［3］。且来那度胺及硼替佐米具有协同作用机制，涉及共同的通路，即含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶介导的凋亡信号及NF-κB信号通路［4］。多项研究证明，来那度胺、硼替佐米及地塞米松的两药或三药联合具有增强的抗肿瘤作用，并且联合用药的不良反应并无显著增加［5-6］。有关来那度胺、硼替佐米及地塞米松（lenalidomide，bortezomib and dexamethasone，RVD）方案治疗新诊断多发性骨髓瘤（newly diagnosed multiple myeloma，NDMM）的Ⅰ/Ⅱ期及Ⅲ期临床研究均显示该方案具有较高的疾病缓解率及较轻的不良反应［7］。SWOG S0777研究提示RVD较来那度胺、地塞米松（lenalidomide，dexamethasone，RD）方案在非序贯移植巩固患者中具有更高的诱导缓解率，并取得更长的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）［8］。而在IFM 2009的研究中，RVD联合自体造血干细胞移植组较单纯RVD 化疗组微小残留病变（minimal residual disease，MRD）阴性率及PFS均有显著改善，尽管OS无显著性差异［9］。但目前缺乏RVD在中国NDMM人群中的临床数据，本研究回顾性分析2015年1月至2019年5月首都医科大学附属北京朝阳医院应用RVD方案治疗的48例NDMM患者临床资料。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2015年1月至2019年5月首都医科大学附属北京朝阳医院接受RVD方案治疗的有完整临床资料48 例NDMM 患者，其中男性28 例、女性20例。中位年龄为59（34～79）岁。

1.2 方法

48 例患者均接受RVD 方案诱导化疗，1 个化疗周期均为21 天。RVD 方案具体用药：第1、4、8、11天，硼替佐米1.3 mg/m2皮下注射；第1、2、4、5、8、9、11、12 天，地塞米松20 mg 静脉滴注；口服来那度胺25 mg/d，第1～14天。符合自体造血干细胞移植条件者，采用大剂量环磷酰胺（3 g/m2）及粒细胞集落刺激因子5 μg/kg 进行自体造血干细胞动员采集，计划1次移植者需采集CD34+细胞数至少2×106/kg，计划两次移植者需采集CD34+细胞数至少5×106/kg。移植采用马法兰200 mg/m2作为预处理方案。

1.3 疗效判断

按照骨髓瘤国际疗效标准［10］判断疗效，分为严格意义的完全缓解（stringent complete response，sCR）、完全缓解（complete response，CR）、非常好的部分缓解（very good partial response，VGPR）、部分缓解（partial response，PR）、微小缓解（mininal response，MR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（pro⁃gressive disease，PD）。

1.4 观察指标

全部患者治疗前的实验室检查包括血常规、肝肾功能、白蛋白、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、β2-微球蛋白、血尿蛋白电泳及免疫固定电泳、血清游离轻链、骨髓穿刺（细胞学涂片分类、免疫分型、G显带染色体分析、荧光原位杂交（fluorescencein situhybridization，FISH）活检术，疗效达PR 及以上患者接受MRD 评价，采用8 色流式细胞学（敏感度10-5）［11］。辅助检查包括心电图检查以及心脏彩超、颈胸腰椎核磁或PET-CT等影像学检查。每2个化疗周期评价疗效。

1.5 统计学分析

采用SPSS 16.0统计学软件进行分析。计数资料以中位数表示，计量资料采用表示。应用Ka⁃plan-Meier 法进行生存分析。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的临床特征

48例患者中IgG型27例、IgA型10例、IgD型1例、轻链型10例。Durie-Salmon分期为Ⅱ期3例，Ⅲ期44例。2例合并肾功能不全。ISS分期为Ⅰ期13例，Ⅱ期15例，Ⅲ期19例；5例患者伴有LDH水平升高，12例伴浆细胞瘤。40例初诊完成FISH检测的患者中，遗传学高危患者占32.5%（13/40），其中8例伴有t（4；14）易位，4例有17p-，3例有t（14；16）易位（表1）。

表1 患者临床特征

2.2 诱导治疗

48例患者接受RVD化疗方案1～9个周期，中位化疗周期数为4 个，总有效率（PR 及以上）为97.9%（47/48），VGPR 以上占77.1%（37/48），CR 以上占35.4%（17/48）。接受2 个周期化疗后，VGPR 以上占64.1%；接受4 个周期化疗后，VGPR 以上占84.6%。遗传学高危与标危患者经RVD 诱导后达VGPR 以上疗效差异无统计学意义（P=0.952），不伴细胞周期素蛋白D1（cyclin D1）基因扩增的患者，达VGPR以上疗效更常见（P=0.029），见表2。

表2 临床特征对疗效的影响

2.3 自体造血干细胞采集及移植

22例患者接受造血干细胞采集，其中4例患者接受二次采集补救，余18 例患者采集1 次，平均采集CD34+细胞数4.2（±2.6）×106/kg；其中15 例完成自体造血干细胞移植。

2.4 下一代流式的MRD评估

诱导疗效达PR以上的患者，其中34例接受MRD评估，阴性率20.6%（7/34）。10 例完成移植后3 个月评估的患者，其中2例移植前MRD阳性患者，移植后评估MRD阴性；1例移植前MRD阳性者，移植后疾病进展；余7例患者移植前后疗效无变化。

2.5 治疗相关不良反应

5例（10.4%）发生2度粒细胞减少，1例（2.1%）发生3度粒细胞减少；4例（8.3%）发生2度血小板减低，1 例（2.1%）发生4 度血小板减低；2 例（4.2%）发生血栓事件；肺炎发生率29.2%（14/48）；6例（12.5%）患者发生1级神经炎，8例（16.7%）发生2级神经炎。

2.6 生存分析

截至末次随访时间2019年7月，中位随访时间13.0（2～51）个月。预估中位PFS（median PFS，mPFS）为24.0 个月（95%CI：13.2～34.8）。本组患者共死亡3例，其中治疗相关死亡2例均为化疗过程中并发感染；1例因疾病进展死亡。

3 讨论

本研究为目前国内有关RVD方案在NDMM患者中较大样本的疗效观察研究，与既往研究得到的结论类似，RVD 方案总有效率高，且不良反应耐受性好，为国内较早采用下一代流式细胞学评价RVD 方案治疗后MRD的研究。

有研究提示［12］，对于NDMM 患者，硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松（bortezomib，cyclophosphamide，dexamethasone，BCD）联合方案诱导4个周期，总有效率80%，VGPR 以上疗效60%，可作为一线方案选择。IFM2013-04 的研究结果提示，移植前采用硼替佐米、沙利度胺、地塞米松（bortezomib，thalidomide，dexamethasone，VTD）联合方案较BCD 方案诱导疗效更佳（66.3%vs.56.2%，P=0.05）［13］。上述研究结果提示，含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及地塞米松的三药方案在诱导治疗中更具优势，本课题组进一步肯定了RVD 方案在诱导治疗中的作用。在SWOG S0777 研究中，对于非计划移植患者，给予8 个周期RVD方案化疗，总有效率为82%，16%的患者为CR以上疗效［8］。国内研究报道［14］，NDMM 患者接受2个周期RD 方案总反应率为100%，提示含来那度胺方案能迅速降低肿瘤负荷，在疾病早期即可使疾病得到深层缓解。且该研究中超过3个周期治疗的患者CR率高于不足3个周期治疗者，提示增加含来那度胺方案化疗次数可提高疗效。本研究结果总有效率为97.9%，CR 以上疗效为35.4%，SWOG 研究的二次疗效评估确认可能降低总有效率。且本研究中接受RVD 4 个周期较2 个周期化疗者，VGPR 以上疗效明显升高，提示随着诱导疗程数的进一步增加，疾病缓解程度增加，一线诱导治疗NDMM 患者可采用RVD方案4 个周期及以上。但本研究中细胞遗传学高危及标危患者疗效无显著性差异，不伴有CCND1 基因扩增的患者RVD 诱导疗效更佳，目前有关遗传学因素与RVD方案治疗敏感性间关系亟需大样本临床研究证实。

多项研究表明，诱导治疗后及移植后MRD 阴性较阳性患者，总生存期得到明显延长，MRD阴性已成为新药时代MM治疗的重要目标［15-16］。一项IFM2008Ⅱ期临床研究中，3个周期RVD诱导治疗后，MRD阴性率为16%，移植后MRD 阴性率为54%［17］。而IFM2009 研究中患者接受RVD 联合移植较单纯8 个周期RVD 化疗组，MRD 阴性率显著升高（79%vs.65%，P＜0.001）［9］。上述研究结果提示，随着RVD 化疗周期数增加MRD 阴性率增加，RVD 联合自体移植较单纯RVD 化疗可提高MRD 阴性率。但上述研究均采用7 色流式细胞学，敏感度为10-4。本研究采用8色流式细胞学，敏感度更高，患者接受中位4个周期化疗，MRD阴性率为20.6%，且移植后MRD阴性率进一步提高，提示RVD 方案可使诱导治疗后及移植后患者达到更深程度缓解。

SWOG S0777 研究中，3 级以上不良事件发生率为82%，23%患者因不良事件中断治疗，可能与该研究中部分患者采取静脉注射硼替佐米有关［8］。目前，皮下注射的给药方式已显著降低了治疗相关的血液学毒性及胃肠道不良反应等，但外周神经病变仍是RVD 方案最主要的非血液学毒性［18］。一项IFM2008Ⅱ期临床研究中，中均采用皮下给药，16%患者发生2级神经毒性，无3～4级神经炎发生；在诱导治疗过程中无血栓事件发生，但在维持治疗中发生2例血栓事件，强调了延长预防性抗凝治疗的必要性［17］。本研究16.7%患者发生2 级神经炎，无3～4 级神经炎发生，与上述研究结果相一致；本研究2 例诱导治疗期间发生血栓事件，提示在RVD治疗过程中，规范血栓风险评估及采取预防性抗凝治疗的重要性。另外本研究有2例患者因治疗过程中并发感染死亡，提示在RVD化疗过程中，尤其对于年老及体能状况较差者，是否需调整剂量仍有待于进一步探索。

本研究预估mPFS 为24 个月，与国外研究结果（36个月）存在差异，可能与本组患者中位仅接受4个周期化疗有关，部分患者因经济原因未能按计划完成后续诱导治疗，需扩大样本量做进一步分析。由于随访时间较短，对于近期疗效及MRD 结果的改善是否可转化为患者总生存获益尚不能得出结论，有待于后续进一步随访。

综上所述，RVD 方案对于NDMM 患者为安全有效的诱导治疗方案，4个周期RVD化疗可显著加深诱导缓解深度且不影响干细胞采集，RVD 诱导联合自体造血干细胞移植可进一步提高下一代流式MRD的阴性率。