83例胃癌卵巢转移临床病理特征及预后分析*

李少卿 郗洪庆 李佶阳 张珂诚 乔治 卫勃 陈凛

在全球，胃癌发病率居所有癌症第5 位，是导致癌症相关死亡的第三大原因［1］。远处转移是导致胃癌患者不良预后的主要原因之一，胃癌卵巢转移是其中特殊的一种类型。胃癌卵巢转移发病率较高，有研究表明女性胃癌患者尸检发现率为33%～41%，但由于缺乏及时有效诊断，临床中实际报道发病率仅为0.3%～6.7%［2-3］。目前针对胃癌卵巢转移相关研究较少，且尚无公认有效的治疗方法［4］。本研究通过回顾性收集83 例胃癌卵巢转移患者临床资料，对其临床病理特征及影响预后的因素进行分析，以期加深临床医生对胃癌卵巢转移的认识，进而为优化治疗策略、改善预后提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 病例资料

收集2006年1月至2017年12月于解放军总医院诊断为胃癌卵巢转移的患者共168例临床资料，在本院同时期诊断的女性胃癌患者中占比2.36%（168/7124），自2006年始以4年为时间段统计发病率，分别占比1.85%（42/2266）、2.21%（53/2393）、2.96%（73/2465）。纳入标准：1）原发病灶及转移病灶均经组织病理检查证实；2）无卵巢转移及腹膜转移外其他转移病灶；3）住院治疗的患者有相对完整的病历资料。排除标准：同时合并其他原发性肿瘤。根据上述标准，共入组83例患者。

1.2 方法

1.2.1 观察指标 收集入组患者临床资料、原发病灶及转移病灶肿瘤临床病理特征、血清CEA、CA125、CA199、原发病灶和转移病灶治疗情况等。

1.2.2 指标定义 同时性胃癌卵巢转移定义为发现胃癌原发病灶同时行B 超、CT、MRI 或PET-CT 等检查发现卵巢肿瘤，或先发现卵巢肿瘤追查胃镜时发现胃肿瘤，经穿刺活检或手术切除病理证实。异时性卵巢转移定义为发现胃癌原发病灶时相关检查未发现卵巢肿瘤且术中探查双侧卵巢均未见肿瘤，再次门诊复查或住院治疗时发现卵巢肿瘤，经病理证实为胃癌转移所致。

1.2.3 随访 通过门诊随访、病案查询和电话随访等方式进行，随访内容主要包括患者生存状态、疾病治疗情况、生存时间等。生存时间以诊断胃癌卵巢转移之日起，以患者死亡或末次随访为终点事件。随访时间截至2019年4月。

1.3 统计学分析

采用SPSS 24.0 统计学软件进行分析，采用Ka⁃plan-Meier 法进行生存分析绘制生存曲线，以Log rank检验分析单一变量差异是否存在统计学意义，有差异的变量通过Cox 回归模型行多因素分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理特征

本组83例患者中位年龄44（18～72）岁，绝经前53例（63.8%），绝经后30例（36.2%）。主要症状为腹部不适（腹痛、腹胀等）47例（56.6%），阴道流血/月经紊乱20例（24.1%），查体发现16例（19.3%）。既往存在卵巢手术史23例（27.7%），见表1。

表1 83例胃癌卵巢转移患者临床病理特征

2.1.1 胃癌原发病灶临床病理特征 胃癌原发病灶中位直径为5.0（1.2～13.7）cm，位于贲门胃底12 例（14.5%），胃体34 例（41.0%），胃窦29 例（34.9%），全胃8 例（9.6%）。原发病灶分化程度中高中分化4 例（4.8%），低分化44 例（53%），伴有印戒细胞35 例（42.2%）。原发病灶行手术治疗63例（75.9%）。原发病灶肿瘤T分期≤T3共25例（30.1%），T分期＞T3共41例（49.4%），T 分期不明17 例（20.5%）。胃癌淋巴结转移个数≤6个33例（39.8%），35例（42.2%）患者同时伴有腹膜转移（表1）。

2.1.2 卵巢转移患者的临床病理特征 同时性胃癌卵巢转移63例（75.9%），异时胃癌卵巢转移20例（24.1%）。卵巢转移患者的中位直径7.1（1.0～24.0）cm，36 例（43.4%）转移病灶位于单侧，47例（56.6%）位于双侧。29例（34.9%）血清CEA升高，53例（63.8%）血清CA125升高，23例（27.7%）血清CA199升高。免疫组织化学法检测ER阳性37例（44.6%），PR阳性28例（33.7%）。转移病灶治疗方法包括单纯化疗26例（31.3%），转移病灶切除联合术后化疗40例（48.2%），术前化疗后行转移病灶切除联合化疗17例（20.5%）。联合腹腔热灌注化疗22例（26.5%）（表1）。化疗药物以铂类及氟尿嘧啶为主，化疗周期为2～9个周期不等。

2.2 随访情况及预后分析

2.2.1 随访情况 74 例患者完成随访，9 例患者失访，随访率89.1%。随访时间4～53个月，中位生存期15（12.5～17.5）个月，1、3、5年生存率为71.1%、6.5%、0（图1）。

图1 74例胃癌卵巢转移患者总生存率

2.2.2 预后分析 单因素分析显示原发病灶淋巴结转移大于6个、转移病灶切除、同时性胃癌卵巢转移、合并腹膜转移、免疫组织化学法检测ER 阳性、CEA及CA125 升高是影响预后的因素（均P＜0.05，表2）。多因素分析显示转移病灶切除、同时性胃癌卵巢转移、合并腹膜转移、免疫组织化学法检测ER 阳性是影响预后的独立因素（表3）。同时性胃癌卵巢转移、合并腹膜转移患者预后较差，免疫组织化学法检测ER 阳性患者预后好于阴性患者，转移病灶切除可以延长患者的生存时间（图2）。

表2 74例胃癌卵巢转移患者影响预后的单因素分析

表2 74例胃癌卵巢转移患者影响预后的单因素分析（续表2）

表3 影响胃癌卵巢转移预后的多因素分析

图2 74例胃癌卵巢转移患者总生存率单因素分析

3 讨论

胃癌卵巢转移最早在1896年被德国病理学家Friedrich Ernst Krukenberg发现并报道［5］，故又被称为Krukenberg瘤，实际上广义上的Krukenberg瘤不仅包含胃来源的卵巢转移瘤，还包含结肠、阑尾、小肠、胆囊、乳腺来源等［6］。有报道称结直肠来源的卵巢转移癌正逐年增多［7］，但更多的文献认为来源最常见仍为胃［8-9］。胃癌卵巢转移预后较差，Brieau 等［10］一项多中心研究显示，在接受铂类等一线化疗后中位生存期为18.6 个月，冯强等［11］的一项关于63 例异时性胃癌卵巢转移患者的研究显示中位生存期仅为13.6个月，而相关报道［2-3］相比于异时性卵巢转移，同时性卵巢转移患者预后可能更差。本研究患者的中位生存期为15 个月，5年存活率为0，表明同时性胃癌卵巢转移及伴有腹膜转移的患者预后更差。

胃癌卵巢转移的早期诊断对改善预后至关重要［12］。该类患者并无特异性的临床表现，少数患者出现腹部胀痛或下腹部坠胀感、阴道流血、月经紊乱等症状，大多数患者是在胃癌手术前检查评估时发现，或是体检时发现卵巢肿瘤进而追查胃肠道最终明确诊断。目前主要的检查包括B 超、CT、MRI、PET-CT 等，有报道MRI 相比于CT 可以更清晰的显示这些复杂肿块的内部结构［13］。但其影像学表现并不典型，大多表现为复杂的囊实性肿块，这给通过影像学鉴别肿瘤来源带来了较大难度。本研究中诊断卵巢转移时同样缺乏特殊的临床表现，大多患者为非特异性的腹部不适症状或查体时发现。

胃癌卵巢转移的转移途径目前仍不明确。通过腹腔内肿瘤细胞脱落种植转移的观点正被逐渐摒弃［5］，本研究中有22 例原发病灶浸润深度未及浆膜层，且临床观察发现卵巢转移病灶大多于卵巢间质中生长，即使卵巢转移瘤较大但其包膜仍为完整。淋巴转移是目前较为公认的途径，这可能与胃壁黏膜层和黏膜下层丰富的淋巴管有关［14］，肿瘤细胞通过淋巴管转移至腹膜后淋巴结再流向腰淋巴结，而卵巢的淋巴回流也是回流到腰淋巴结，肿瘤细胞通过腰淋巴结可逆流至卵巢引起卵巢转移［12，15］，研究发现，早期胃癌出现卵巢转移时大多伴有黏膜下脉管癌栓或胃周淋巴结转移［15］。血行转移的可能性一般较小，部分学者认为卵巢转移多发生在卵巢血供丰富的绝经前女性，且双侧卵巢转移多发可能支持这一观点［5］。胃癌卵巢转移的发生可能并非某一途径的单独作用，而是包括多种转移途径在内的复杂机制引发，而卵巢本身的生物学行为及激素依赖性的特征可能也是其好发转移的关键因素。

目前，卵巢转移病灶切除能否改善预后虽然缺乏循证医学或高级别临床研究证据支持，但仍有一些单中心回顾性研究认可这一观点。Cho等［2］的研究表明无论是同时性或异时性胃癌卵巢转移，行转移病灶切除联合术后化疗均可改善预后（18 个月vs.8个月），Sal等［16］研究发现转移病灶切除尤其是残留病灶大小＜5 mm 时可改善预后。Seow-En 等［17］对38 例胃癌卵巢转移患者行姑息性肿瘤减灭术（单侧或双侧卵巢切除），患者生存亦可获益。本研究中共有57例患者行卵巢转移病灶切除，多因素分析结果显示患者的总生存期得到明显延长。考虑到转移病灶切除的范围及术式的不同，可能会对数据造成一定的偏差，需要下一步定性定量的前瞻性临床研究来进一步的验证。

同时伴有腹膜种植转移时行腹腔热灌注化疗目前正逐渐被国内外学者所认可［18］。Rosa 等［8］的一项基于多中心的研究显示对同时性或异时性胃癌卵巢转移，转移病灶切除术后行腹腔内热灌注化疗均可显著改善预后。Wu等［19］研究也证实了这一点，但并不建议放弃肿瘤减灭手术而单独使用腹腔热灌注化疗。腹腔热灌注化疗亦可认为是减瘤术的补充，可在一定程度上有效的杀灭腹腔内脱落残存的肿瘤细胞。本研究中22 例患者行腹腔热灌注化疗，但结果显示生存改善差异并无统计学意义，考虑可能为纳入的样本量不够有关。

ER包括ERα、ERβ两种亚型，部分研究［20］已经证实ERβ可通过诱导胃癌细胞G1/G0期阻滞而增加胃癌细胞对5-FU的敏感性。本研究中ER阳性的患者预后好于阴性患者，这可能与所有患者均完成化疗，且主要化疗药物为氟脲嘧啶有关。

综上所述，转移病灶切除、同时性胃癌卵巢转移、合并腹膜转移、免疫组织化学法检测ER 阳性是影响胃癌卵巢转移预后的独立因素。同时性胃癌卵巢转移、合并腹膜转移患者预后较差，ER阳性患者预后好于阴性患者，转移病灶切除有助于延长患者的生存时间。