桂香温经止痛胶囊治疗寒凝血瘀型子宫内膜异位症痛经临床研究

孙雪琴，丛慧芳，张天婵

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150001)

子宫内膜异位症(简称内异症)是指有活性的内膜种植到子宫腔以外部位继而产生一系列临床症状的疾病，有着良性病变、恶性行为的特点，多见于育龄期女性，发病机制复杂，与基因、免疫炎症和性激素受体等密切相关[1-2]。内异症导致的继发性痛经是最常见也是最易复发的临床症状，药物治疗是其重要的治疗方法，可选药物有避孕药、孕激素、GnRHα和中药等[3]。反复发作的痛经严重影响了患者的生活质量，西药作用局限，且副作用明显，探索中医药治疗方法势在必行。本研究旨在探索与分析桂香温经止痛胶囊对该病的治疗效果，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选择2018年1月—2019年2月黑龙江中医药大学附属第二医院收治的子宫内膜异位症痛经(寒凝血瘀证)患者，按照随机数表法随机分成治疗组和对照组各35例。治疗组年龄(30.17±5.56)岁，病程(3.75±2.98)年；对照组年龄(32.37±6.13)岁，病程(3.38±2.94)年。两组患者年龄、病程等基础资料比较，差异均无显著意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

根据1993年版《中药新药临床研究指导原则》[4]及《妇产科学》[1]相关标准拟定。1)渐进性痛经；2)经期少腹、腰骶不适，逐渐加剧；3)周期性直肠刺激症状，逐渐加重；4)慢性盆腔痛或(和)性交痛；5)道格拉斯凹陷、子宫骶骨韧带或子宫后壁下段能扪及触痛结节；6)附件区有囊性或囊实性肿物，可与周围组织粘连成包块；7)B超提醒子宫内膜异位症；8)经手术及病理证实为内异症者(病理诊断标准为：病灶中可见子宫内膜腺体及间质。以上1)项必备，2)～4)有或无和5)～8)点之1项即可。

1.2.2 中医诊断标准

根据1993年版《中药新药临床研究指导原则》[4]及《中医妇科学》[5]标准拟定。主证：1)经前或经行腹痛；2)小腹冷痛，得温则减。次证：1)非经期疼痛；2)周期后延、月经量少，色暗或挟血块；3)形寒肢冷；4)带下量多色白；5)大便稀；6)舌质黯红或边尖有瘀点，苔薄白或膩；7)脉弦或沉紧。以上主证1)和2)项必备，次证1)～5)项具备2项，6)～7)具备1项，即可辨为本证。

1.3 纳入标准

1)符合中西医诊断标准者；2)年龄18～45岁；3)月经周期21～35天；4)卵巢囊肿直径<4 cm的患者；5)血清CA125<100 IU/L，>35 IU/L者；6)知情同意，志愿受试者。

1.4 排除标准

1)局部或全身性恶性肿瘤者；2)正在参加其他临床试验者；3)既往有严重药物过敏史；4)月经期先后不定者；5)其他疾病导致的痛经者；6)罹患心、肝、肾等重病者；8)精神病患者，不能配合治疗者；9)处于妊娠、哺乳期、绝经期，及近6个月内准备妊娠者。

1.5 治疗方法

1.5.1 治疗组

桂香温经止痛胶囊(黑龙江中医药大学附属第二医院院内制剂)口服。药物组成：山药20 g,小茴香10 g,官桂10 g,细辛5 g,元胡20 g,五灵脂12 g,白芍12 g,川牛膝15 g,当归15 g,水蛭3 g和山茱萸15 g。3次/日，4～6粒/次，经后第1天开始服用，经期停药，3个月为1个疗程。

1.5.2 对照组

口服米非司酮。患者经后第1天开始服用米非司酮片(北京紫竹药业有限公司，规格：25 mg)，25 mg/d，经期停药，3个月为1个疗程。

1.6 痛经症状分级评分

参照1993年版《中药新药临床研究指导原则》[4]痛经症状分级评分。

经前、经期小腹疼(5分)，腹痛难忍(1分)，腹痛明显(0.5分)，坐卧不宁(1分)，休克(2分)，面色苍白(0.5分)，冷汗淋漓(1分)，四肢厥冷(1分)，需卧床休息(1分)，影响学习工作(1分)，伴腰骶疼痛(0.5分)，伴恶心呕吐(0.5分)，伴肛门坠胀(0.5分)，疼痛在1天之内(0.5分)、每加1天加0.5分，一般止痛措施不能缓解(1分)，一般止痛措施能缓解(0.5分)。

轻度小于8分，中度8～14分，重度大于14分。在0、3、6个月经周期结束后进行评分。

1.7 疗效判定标准

根据1993年版《中药新药临床研究指导原则》[4]评定。治愈：治疗后积分恢复至0分，腹痛及其他症状消失，停药3个月经周期未复发者；显效：治疗后积分降低至治疗前积分的1/2以下，腹痛明显减轻，其余症状好转,不服止痛药能坚持工作；有效：治疗后积分降至治疗前积分的1/2～3/4，腹痛减轻，其余症状好转，服止痛药能坚持工作；无效：腹痛及其他症状无改变者。

总有效率(%)=(痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%

1.8 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者治疗前后痛经症状积分比较

治疗前两组患者痛经症状积分比较，无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。治疗后，两组患者痛经症状积分均较治疗前下降明显(P<0.01)，且治疗后治疗组痛经症状改善情况优于对照组(P<0.05)。结果见表1。

组别例数治疗前治疗后治疗组3510.80±2.243.89±2.92∗#对照组3510.64±2.096.19±3.13∗

注：与本组治疗前比较，*P<0.01；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

2.2 两组患者临床疗效比较

治疗3个月后，治疗组痊愈8例，显效14例，有效11例，无效2例，总有效率94.28%，对照组痊愈5例，显效10例，有效12例，无效8例，总有效率77.14%，两组总有效率经统计学分析，P<0.05，差异具有显著性，说明桂香温经止痛胶囊组的远期疗效优于米非司酮组。结果见表2。

表2两组患者临床疗效比较

组别例数痊愈显效有效无效总有效率(%)治疗组3581411294.28∗对照组3551012877.14

注：与对照组比较，*P<0.05。

3 讨论

近年来，子宫内膜异位症一直是研究热点，其确切发病机制不明[6]，受到各医家重视的主要有以下几点：基于“经血逆流”的“在位内膜决定论”，觉得内膜是否能种植于其他部位在于在位内膜的特异性[7]；免疫炎性反应参与内异症的发生[8]；“干细胞学说”考虑到子宫内膜异位症在位内膜干细胞的异常脱落转移、增生、分化很有可能导致了内异症的发生，为内异症的病机探索打开一个新局面[9]；此外尚有基因及雌孕激素等的相关探究。内异症常表现为盆腔痛、不孕、性交痛、盆腔包块及痛经等，给患者身心造成了极大的困扰，其中继发性痛经在临床上最常见最易复发，且呈渐进性加重趋势，目前公认与神经纤维分布异常以及炎症因子刺激有关，常规药物治疗包括激素治疗(短效避孕药、高效孕激素、达那唑、孕三烯酮、促性腺激素释放激素激动剂等)和非甾体消炎镇痛药治疗，前者不能长期用药，副作用大，停药后复发率高，后者临床疗效缺乏依据且副作用明显，目前多主张周期或长期口服避孕药管理。当患者对药物治疗没有反应，手术治疗可以缓解症状和去除病灶，但是仍然有一定复发率，多次手术会带来身体和精神的创伤，部分患者难以接受[10]。综上所述，西医目前对内异症所致的痛经药物手术治疗效果不理想，难以满足患者的需求，故寻求一种能缓解疼痛且能长期使用的药物，在内异症所致痛经患者的多元选择上具有重要意义。

内异症所致继发性痛经可参照“痛经”辨证治疗，临床表现为经行前后小腹坠胀疼痛，或痛引腰骶，或恶心呕吐，冷汗淋漓，手足逆冷，甚则晕厥。痛经最早见于《金匮要略》，指出瘀血内阻会致经行小腹胀痛，可采用活血化瘀之法进行治疗[11]。古代医家认为痛经分虚实，冲任空虚会不荣则痛，胞脉阻滞则不通而痛，血瘀为主要病机，实证多分气滞、寒凝、热壅，虚证分气、阴不足，治疗可在化瘀的基础上兼用行气止痛、温经散寒或凉血清热[12]。寒凝血瘀型在临床上常见，特点是经前或经期腹部冷痛，得热则缓，经色多淡黯而质稀，如黑豆汁，或夹有小血块，口淡，或形寒肢冷，面色苍白，神疲乏力，舌淡黯，苔白润，脉沉弦迟缓。李灵芝[13]认为，痛经(寒凝血瘀型)虚实夹杂，从肾阳素虚-心脾两阳不足-肝肺失职角度说明阳虚日久阴寒自生，外来实寒收引，筋脉拘挛，寒邪入里伤脾肾之阳，阳不化气生水湿内邪，寒瘀互结，胞脉气血阻滞不通，化瘀止痛时佐以温阳散寒药，标本兼治。朱海润等[14]认为临床虚寒所致痛经多见，先天肾气亏少，后天饮食运动失调，嗜食生冷，久居寒凉，每遇胞宫下血之时愈加严重，血虚寒凝，加重胞脉气血壅滞，不通则痛，治疗重视温暖胞宫散寒，养血调经。刘春燕[15]以脾胃角度进行思考，脾胃乃后天气血生化之源，气血是月经形成的基础，外感寒邪客于此地，则气机升降失调，脾胃失健，日久脾阳受损，生化乏源，胞脉失荣，血行瘀阻，因而腹痛，故治疗应以调养脾胃为基础，加以温经散寒，理气化瘀。

导师丛慧芳教授临床经验丰富，对于内异症痛经认为“伏寒伤肾，致瘀损络”是该病的根本病机，重视健康管理，未病先防，已病防渐。内异症具有潜伏性、渐进发展性，和中医的伏邪理论相似，生活调摄失司，易致正气不足，此时寒邪侵袭，正邪难分胜负，则转为伏寒，日积月累，正气愈伤，邪气愈盛，故而内异症之初无明显症状，而后痛经呈渐进性加重；寒邪可有先天、胎传、自感之别，寒为阴邪，易伤阴位，寒邪易藏于胞宫、冲任、肝肾之地，女子以血为本，以气为用，经孕产乳之时，气血冲任变化失衡，机体免疫低下，正气紊乱，寒邪侵犯或引动伏寒，故症状百生；伏寒导致肾中阴阳受损，不能温煦脾土，肾水亏少，祸及心肝，畏寒、腰酸、腹痛遂生，日久寒留络脉，瘀血阻滞，正虚邪盛，循环往复，病情缠绵[16-18]。研究使用的桂香温经止痛胶囊是导师的经验方，化裁于《医林改错》的少腹逐瘀汤，活血祛寒止痛基础上融入温补肝肾、通经活络之法。方中山茱萸味酸涩性微温，诸家本草皆言其有“补肝肾，暖腰膝”的良好作用，是为君；官桂和小茴香合用能温脾肾之阳，散肝肾之寒，温通经脉止腹痛，五灵脂入肝经血分，善治血瘀诸痛，川牛膝味甘性平，逐瘀通经，引血下行，水蛭为破血之药，以上合而共为臣；佐以当归、白芍补血活血、痛经止痛，山药平补三焦，顾护脾肾。另外加入元胡善入血分止痛，《本草纲目》称其“能行血中气滞，气中血滞，专治一身上下诸痛”。细辛辛温，可通经散寒止痛。现代药理研究表明，山茱萸有抗炎和免疫调节作用[19]；官桂可能会抑制异位内膜细胞增殖，诱导凋亡，从而减轻内异症痛经症状[20]；当归、白芍能通过改善供血，减缓子宫平滑肌收缩而止痛[21]。

本临床研究结果显示，两组患者经过3个月治疗，治疗组总有效率明显高于对照组(P<0.05)；治疗组停药后3个月复发率也明显低于对照组(P<0.05)。综上所述，桂香温经止痛胶囊对寒凝血瘀型子宫内膜异位症痛经有显著疗效，临床值得推广。