调肝理肾解毒汤治疗乳腺癌术后骨转移临床研究*

沈 新，马佳佳，徐 阳，张 毅，施 海△

1.济南军区总医院普通外科(济南250031)；2.空军军医大学西京医院妇产科(西安 710032)；3.西安市第三医院普外科(西安 710018)

乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤，近年来发病率持续上升。据统计，全球范围内每年约有130万人确诊为乳腺癌[1]，骨骼是乳腺癌最常见的转移部位。研究报道，癌细胞骨转移之后会破坏骨的微环境，最终造成患者患上骨痛、骨质疏松、高钙血症等严重并发症[2]，具有很高的发病率和死亡率，90%的骨转移患者会经历强烈骨痛，降低患者的生活质量[3]。现今，针对乳腺癌骨转移的西医药物治疗主要是利用双膦酸盐[4]及其衍生物进行，毒副作用较大，远期疗效欠佳，所以，发展中医药治疗乳腺癌术后骨转移越来越被重视。中医学把乳腺癌骨转移属归类于“骨痹”，肾虚为本，“痰、疾”为标，患者因久病致气血、肝肾亏虚，而骨不生、不强、不坚。乳腺癌术后骨转移患者多为肝肾阴虚证，应以滋肝补肾、养阴益精为主治疗。本研究讨论了自拟调肝理肾解毒汤对治疗乳腺癌术后骨转移的疗效，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 选取2015年6月至2018年6月医院收治的110例乳腺癌术后骨转移患者作为研究对象，采用随机数字表法分为观察组和对照组各55例。观察组中，年龄27～62岁，平均(42.16±3.13)岁；转移灶部位：骨盆7例，腰椎19例，肩胛骨10例，胸椎9例，胸骨10例；术前乳腺癌分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期36例，Ⅲ期11例；病理类型：非浸润性18例，浸润性30例，其他癌7例。对照组中，年龄29～66岁，平均(44.58±4.23)岁；转移灶部位：骨盆6例，腰椎20例，肩胛骨13例，胸椎8例，胸骨8例；术前乳腺癌分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期38例，Ⅲ期13例；病理类型：非浸润性15例，浸润性31例，其他癌9例。一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

西医标准：参照《新编常见恶性肿瘤诊治规范》[5]，由病理学诊断的乳腺癌患者，经ECT、PET-CT、全身骨扫描、MRI、病理活检确诊为骨转移患者；中医标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[6]和《中医虚症辨证参考标准》[7]，辨证为肝肾阴虚证，主证：局部隐性涨痛，疼痛间歇，局部皮色暗红，腰膝酸软；兼证：失眠盗汗，形体消痩，失眠盗汗，烦热，面色少华，胁痛；舌脉：舌红绛，少苦，脉弦细或细数。

纳入标准：①经病理学明确诊为乳腺癌；②原发病灶均进行全乳根治术；③术后经ECT、PET-CT、全身骨扫描、MRI、病理活检确诊为术后骨转移患者；④年龄27～66岁，患者均为女性；⑤重要脏器如心、脑等无严重损害；⑥经医院伦理委员会审批，患者自愿参与本研究。排除标准：①不符合诊断标准者；②患有其他恶性肿瘤或肿瘤转移者；③有智力或精神障碍者，不能判断自身症状者；④妊娠/哺乳期妇女；⑤入组前已接受抗骨转移治疗者。脱落标准：①对药物严重过敏者退出研究；②未按规定用药或临床资料收集不全；③发生特殊生理变化或并发症，应采取其他治疗方案。

2 治疗方法

2.1 对照组：采用唑来膦酸(注册证号：H20070127)4 mg加入250 ml葡萄糖注射液中进行静脉滴注，28 d/次，共四次。

2.2 观察组：在采用唑来膦酸治疗的基础上，加用自拟调肝理肾解毒汤治疗，方剂组成：白花蛇舌草、白芍、杜仲、白术、党参各15 g，狗脊、蒺藜各10 g，柴胡、枳壳、香附、茯苓各6 g，炙甘草5 g。加减：纳差者加炒谷和麦芽各15 g；食欲不振者加山楂和麦芽各10 g；肾虚久病者加黄芪、麻风和当归各10 g；胁痛者加延胡索15 g，青皮10 g。 1 d1剂，煎水前常温纯净水400 ml浸泡30 min，煮沸15 min，煎3遍去滓混合，取汁180 ml～260 ml，分早晚2次分服120 ml。一个疗程为两个月，两个疗程评价疗效。

3 观察指标 ①治疗有效率。采用实体瘤疗效评价标准从CR、PR、SD及PD角度对两组患者疗效率进行评估；②两组治疗前后中医症候评分。分别从疼痛、腰膝酸软、烦热、失眠、消瘦五种症状积分对比。参照中医诊断标准将症状分为轻度、中度和重度，对应1、2和3分来评价中医证候的变化情况；③两组治疗后骨痛缓解率比较。治疗结束后，按照通用的VRS标准，用0～Ⅲ级来评价疼痛程度；④两组治疗前后骨钙素(N-MID)、人总I型前胶原氨基端延长肽(TP1NP)及β胶联降解产物(β-CTx)水平变化。清晨空腹，于静脉注射99mTc-MDP前抽取静脉血2～3 ml，立即分离，-20℃冰冻保存。血清N-MID、TP1NP和β-CTx水平检测采用电化学发光免疫分析法(ECLA)，仪器为罗氏公司Cobas8000型全自动电化学发光免疫分析仪及相关配套试剂，定期标定常规质控在控；⑤两组治疗前后生活质量评分。对两组患者从心理和生理状态、周围环境、独立能力、社会关系角度评估患者的生活质量，量表覆盖5个领域，共计100个问题，量表信度0.4169，内容效度>0.8，分值越高，生活质量越高。

4 疗效标准 按照WTO提出的骨转移近期疗效评价标准[8]进行。①完全缓解(CR)：溶骨性病灶消失，至少持续4周以上骨扫描无异常。②部分缓解(PR)：溶骨性病灶钙化、缩小，或成骨性病灶密度减低，至少持续4周以上。③疾病稳定(SD)：未检测到病灶变化。④疾病进展(PD)：经X线、CT、MRI或骨扫描发现新发病灶，或原骨转移病灶明显增大。总有效率=(CR+PR)/总人数×100%。

结 果

1 两组患者脱落情况 本组110例患者中，共107例完成实验，其中观察组54例完成实验，对照组53例完成实验。对照组中2例患者在使用唑来膦酸时出现发热，体温在37.5℃～39℃之间，伴有肌肉酸痛等不适，给予解热镇痛类药物后未缓解，不宜继续本研究用药方案治疗；观察组中有1例患者未按照规定用药，临床数据收集不全。

2 两组患者近期疗效比较 见表1。疗程结束后，观察组治疗总有效率66.67%高于对照组47.17%(P<0.05)。

表1 两组患者近期疗效比较[例(%)]

3 两组患者治疗前后中医症候评分 见表2。两组在治疗前后疼痛、腰膝酸软、烦热、失眠、消瘦五种症状评分均低于治疗前(P<0.05)。治疗后两组差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组患者治疗前后中医症候评分(分)

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P>0.05

4 两组患者治疗后骨痛缓解率 见表3。治疗后观察组骨痛缓解率72.22%高于对照组的52.83%(P<0.05)。

5 两组患者治疗前后N-MID、TP1NP及β-CTx水平变化测定 见表4。两组治疗后N-MID、TP1NP及β-CTx水平低于治疗前(P<0.05)；观察组治疗后N-MID、TP1NP及β-CTx水平低于对照组(P<0.05)。

6 两组患者治疗前后生活质量评分 见表5。两组治疗后生活质量评分均高于治疗前(P<0.05)；观察组治疗后生活质量评分均高于对照组(P<0.05)。

表3 两组患者治疗后骨痛缓解情况[例(%)]

表4 两组患者治疗前后N-MID、TP1NP及β-CTx水平变化测定(ng/ml)

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

表5 两组患者治疗前后生活质量评分(分)

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

讨 论

目前，临床上对于乳腺癌术后骨转移的治疗围绕缓解患者疼痛并改善其生活质量。西医治疗一般涵盖：放射性核素治疗，可以缓解适用于放、化疗后不能缓解的疼痛；手术治疗和药物治疗，能够预防和治疗病理性骨折[9-10]。但大量的临床资料证明，西医治疗对人体的副作用较大，远期疗效欠佳，所以中医学治疗乳腺癌术后骨转移得到更多的重视。乳腺癌骨转移属于“骨痹”，其病位在经筋骨路，肾虚为本，“痰、疾”为标，患者因久病致气血、肝肾亏虚，而骨不生、不强、不坚，痰疾邪毒易乘虚侵袭并留滞于经筋骨路，胶着不去，致脉络不通，故发为骨痛。据统计，乳腺癌术后骨转移患者多为肝肾阴虚证，临床应以滋肝补肾、养阴益精为主治疗。

对乳腺癌术后骨转移肝肾阴虚证病机，笔者根据长期临床经验，结合中医理论，自拟调肝理肾解毒汤治疗乳腺癌术后骨转移。柴胡兼具疏肝理气、疏邪透表；杜仲补肝肾、强筋骨；枳壳和香附理气解郁、通滞消胀；白花蛇舌草解毒清热、活血化瘀；白芍可以疏肝止痛、敛阴止汗；茯苓利水、健脾；炒白术、党参和炙甘草主益气健脾；狗脊补肝肾；蒺藜平肝解郁。诸药共奏疏肝养肾、益气养阴。现代药理学研究表明，香附可抗炎、保肝利胆。柴胡主要含戊酸、山柰酚、山柰苷、槲皮素等成分，具有抗菌、抗炎、抗肿瘤的作用[11]。杜仲兼具利尿、镇痛、抗炎的作用，可增强抵抗力。枳壳有抗休克的作用。白花蛇舌草可用于抗癌、抑菌[12]；茯苓主要成分是茯苓聚糖，对肝损伤有防治作用且抗癌[13]。白术主要含有挥发油，有保肝、抗菌、抗氧化、抗凝血、镇静等作用[14]。白芍、党参和炙甘草可以补血保肝、抗肿瘤[15]。蒺藜可以抗心肌缺血，延缓衰老。

本次研究结果表明，观察组治疗有效率66.67%高于对照组47.17%，与程旭锋等[16]研究结果相同，说明自拟调肝理肾解毒汤联合西药治疗乳腺癌术后骨转移有增效作用。治疗后观察组骨痛缓解率72.22%高于对照组的52.83%，与黄海福[17]研究结果相同，证明自拟调肝理肾解毒汤中白花蛇舌草、白芍等成分可有效缓解骨痛。N-MID是反映骨生成的特异度指标；TP1NP是一项骨形成标志物；β-CTx是反应骨转移或骨吸收的特异度指标，三者水平与骨转移灶数量呈正相关[18]。观察组治疗后N-MID、TP1NP及β-CTx水平低于对照组，说明治疗后观察组的骨代谢指标改善情况优于对照组，认为与自拟调肝理肾解毒汤中柴胡、狗脊等药物强筋健骨的疗效密切相关。治疗后观察组生活质量评分显著高于对照组，与岳伟等[19]研究结果相同。

综上所述，采用自拟调肝理肾解毒汤治疗乳腺癌术后骨转移患者，有助于提高疗效和骨痛缓解率，改善骨代谢指标，提升患者生活质量，疗效明显。