党黄抗癌汤配合肿瘤细胞减灭术中腹腔热灌注及化疗治疗IV期上皮性卵巢癌临床研究*

李 斌，黄 蓉，李红霞， 郭娟荪

1.陕西省安康市中医医院血液风湿科(安康 725000);2.延安大学附属医院妇科(延安716000);3.陕西省安康市中心医院感染性疾病科(安康 725000)

卵巢癌是临床最常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，具有病死率较高、危害大及治疗难度高等特点，其中上皮性卵巢癌约占全部卵巢癌的85%～90%，是卵巢癌中死亡率最高的亚型之一，严重威胁着女性生命健康[1-3]。由于上皮性卵巢癌在早期阶段多无明显特征，故患者确诊时往往已处于癌变晚期，失去了手术机会，而此时患者体质多较为虚弱，且常伴有腹腔大面积积液及肿瘤转移，故难以耐受常规的化疗方案[4-5]。目前，细胞减灭术后腹腔热灌注化疗已逐渐发展为IV期上皮性卵巢癌的主要治疗方法，其不仅有清除游离癌细胞及微小转移灶的区域热化疗优势，还存在切除可见癌灶的手术优势，但对于部分患者而言，仍存在着耐受性较差及治疗效果不够明显等不足，还需不断进行优化[6]。传统中医学认为，恶性肿瘤的发生与机体正气虚弱密切相关，故选用具有扶正培本作用的中成药，并联合西医手术及放化疗等方法进行治疗，可进一步提高治疗效果[7]。为此，本课题组采用自拟党黄抗癌汤联合肿瘤细胞减灭术后腹腔热灌注治疗IV期上皮性卵巢癌，疗效较好。

资料与方法

1 一般资料 将2012年5月至2015年5月我院收治的234例IV期上皮性卵巢癌患者作为研究对象，并根据入院顺序对上述患者进行编号，采用随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组117例。观察组年龄(61.4±5.5)岁；卡氏评分(81.4±8.0)分。对照组年龄(62.3±5.6)岁；卡氏评分(80.9±8.1)分。病理类型包括浆液性腺癌，黏液性腺癌，未分化癌；转移部位包括子宫，结肠，淋巴，肝脏以及其它部位；病灶部位包括单侧卵巢和双侧卵巢及腹水量1～1000 和>1000 ml等一般情况相比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

中医辨证标准:根据患者临床证候对其进行中医辨证分型，属气阴两虚型：腹中积块日久，神疲乏力，日渐消瘦，时有低热，面色苍白，不思饮食，腹大如鼓，舌质红或淡，少苔，脉弦细或沉细弱。

纳入标准：①根据病理组织学、彩超及CT等检查结果，确诊为IV期上皮性卵巢癌的患者；②年龄大于18岁且小于75岁的患者；③预计生存时间≥3个月且卡氏评分≥70分的患者；④存在可测量病灶的初治患者；⑤由我院伦理委员会批准，本人同意参与本研究并签署知情同意书的患者。

排除标准：①心肺功能、肝肾功能及造血系统存在严重异常的患者；②参与本研究1个月内接受过其他药物或手术治疗的患者；③严重过敏体质的患者。

2 治疗方法

2.1 对照组：患者给予肿瘤细胞减灭术后腹腔热灌注治疗：于全麻状态下对患者行剖腹探查，取腹部正中部位切口，由剑突向下至耻骨联合，开腹后对肿瘤侵犯严重程度进行检测，探查范围包括双附件、阑尾、大网膜、全子宫及盆腔淋巴结等。探查结束后，对患者施行肿瘤细胞减灭术，残留病灶的最大直径应小于2 cm。肿瘤细胞减灭术结束后，对患者进行开放式非循环腹腔热灌注治疗，化疗药物为500 mg卡铂加120 mg多西他赛，灌注温度设置为(43.0±0.5)℃，灌注持续时间为90 min，灌注结束后减张缝合并关腹。术后第3 d开始，采用TP方案(多西他赛+顺铂)对患者进行全身化疗：静脉滴注给予多西他赛75 mg/m2(d1)联合顺铂70 mg/m2(d1～d3)，21 d/周期，共进行5个周期(105 d)，全身化疗期间必须对患者的生命体征进行严密的监护，做好过敏等紧急情况的抢救准备。

2.2 观察组：在对照组治疗的基础上另口服给予党黄抗癌汤(党参、黄芪各20 g，北沙参、女贞子、麦冬、制黄精各10 g)，1剂/次，1次/d，以水煎煮并浓缩至300 ml左右，均于晚饭后服用，治疗时间与全身化疗5个周期保持一致(105 d)。

3 观察指标

3.1 生存质量：治疗前及治疗后(第105 天)，分别采用第4版卵巢癌特异性量表(FACT-OV4)中相关评价方法，对两组患者的生存质量指标进行评价，主要指标包括情感状况、附加关注、生理状况、社会/家庭状况及功能状况，其中社会/家庭状况及功能状况评分越高表示生存质量越好，情感状况、附加关注及生理状况评分越高表示生存质量越差[8]。

3.2 免疫功能：治疗前及治疗后(第105 天)，分别抽取两组患者的静脉血5 ml，检测其中T淋巴细胞亚群(CD3+和CD4+)，免疫球蛋白(IgA、IgG和IgM)水平。

3.3 远期疗效评价：对两组患者进行为期2年的电话随访，随访频率为2个月，统计两组患者治疗1年、2年的生存率，并观察患者总生存时间(Overall survival，OS)及无疾病进展生存时间(Progression-freely-survival，PFS)。

3.4 全身化疗副作用评价：采用WHO对于化疗药物毒副作用评价统一标准，对所有患者治疗期间各类毒副反应进行评价，主要评价项目包括恶心呕吐、腹痛腹泻、肝肾功能损伤、血小板降低、白细胞计数降低及周围神经病变等。

结 果

1 两组患者生存质量比较 见表1。治疗前，两组患者情感状况、附加关注、生理状况、社会/家庭状况及功能状况评分均基本一致(P>0.05)。治疗后，与治疗前相比较，两组患者上述各项评分均有显著改善(P<0.05)，且观察组改善程度均显著优于对照组(P<0.05)。

表1 两组患者生存质量比较(分)

2 两组患者免疫功能比较 见表2。治疗前，两组患者外周血CD3+、CD4+、IgA、IgG和IgM水平均基本一致(P>0.05)。治疗后，与治疗前相比较，观察组患者上述指标均显著增高(P<0.05)，而对照组上述指标水平则均基本一致(P>0.05)。治疗后，观察组上述免疫功能指标均显著高于对照组(P<0.05)。

表2 两组患者免疫功能比较

3 两组患者远期疗效比较 见表3。在两年的随访期内，观察组中出现13例失访，其中6例失去联系，7例自愿退出，有效病例104例；对照组中出现15例失访，其中5例失去联系，10例自愿退出，有效病例102例。观察组1年生存率、2年生存率、OS及PFS均明显高于对照组(P<0.05)。

表3 两组患者远期疗效比较

注：两组比较，t/χ2=3.502，3.671，3.193，3.274，P<0.05

4 两组患者全身化疗副作用比较 见表4。治疗期间，观察组恶心呕吐、腹痛腹泻、肝肾功能损伤、血小板降低、白细胞计数降低及周围神经病变等毒副作用发生率均明显低于对照组(P<0.05)。

表4 两组患者全身化疗毒副作用比较 [例(%)]

讨 论

卵巢上皮性癌是妇产科最常见的恶性肿瘤之一，由于该疾病早期阶段常缺乏典型的临床表现，故约76%的患者确诊时已处于IV期阶段，并常伴有颅内转移、肝实质转移及腹腔内种植，患者5年生存率不足40%，严重威胁女性生命健康[9-10]。细胞减灭术中腹腔热灌注是治疗包括卵巢上皮性癌在内的部分妇科及胃肠道恶性肿瘤来源腹膜癌的最新方法，其通过联合化疗、手术治疗及热疗于一体，采用手术最大限度清除癌症病灶，再根据正常组织与癌细胞对温度耐受性的特殊差异，将温热灌注液与化疗药物相互混合，并加热到一定的温度灌注至癌症患者腹腔中，利用机械冲洗作用、高温与化疗药物抗癌的协同作用及对癌细胞的直接杀伤效应治疗肿瘤，兼有手术切除病灶、杀灭游离癌细胞及清除微小转移灶的区域热化疗优势，可有效改善患者生活质量，延长患者生存时间[11-13]。

近十年来，细胞减灭术中腹腔热灌注治疗晚期卵巢癌已获得了越来越广泛的认同，并逐渐发展为部分妇科恶性肿瘤来源腹膜癌的标准化治疗手段，但在我国范围内，该方法在IV期卵巢上皮性癌的治疗领域中尚未形成广泛共识，还需进行深入研究[14-15]。与此同时，由于IV期卵巢上皮癌患者体质较弱，常无法耐受细胞减灭术中腹腔热灌注治疗，尤其是对于术后全身化疗的耐受性较差，故如何提高细胞减灭术中腹腔热灌注治疗效果，改善患者生存质量是妇科肿瘤医师亟需解决的重大课题[16]。诸多研究结果表明，中医药治疗卵巢癌等恶性肿瘤不仅可有效保证患者各脏器的正常运转，还能够有效维持患者体内环境的平衡状态，对于激活机体自身抗肿瘤因素具有重要意义。然而采用中医药与细胞减灭术中腹腔热灌注联合治疗卵巢癌的研究极少，该中西医结合疗法是否可减少毒副作用，提高治疗效果仍有待探讨[17]。传统中医对卵巢癌的称谓不一，但根据卵巢癌发病特征及临床表现，多数学者认为该疾病属妇科杂病 “积聚”、“肠覃”、“瘕”及“石瘕”等范畴，多由于寒温失节，致脏腑之气虚弱，而食饮不消，聚结在内所致，或寒气客于肠外而与卫气相搏，留之不去，始生肠蕈，表明该疾病主要病因为外邪寒气入侵，而内为营卫失调、脏腑气虚所致病[18]。

扶正培本理论是中医治疗癌症的经典理论，其最早的理论依据为《黄帝内经》中的“邪之所凑，其气必虚”，“正气存内，邪不可干”，此后张元素等中医大家对治疗肿瘤的“补”法进行了详细的解释，提出“养正积自消”的著名论点，对后世中医学者治疗恶性肿瘤的启发颇多。根据扶正培本理论，现代中医药研究结果表明，恶性肿瘤的治疗应该是多方面、多途径及多靶点联合作用的原则，还与提高CD3+及CD4+水平，激活K细胞、NK细胞及吞噬细胞活性，提高机体免疫功能密切相关，主要治疗手段为扶正培本、软坚散结、活血化瘀、化痰祛湿及清热解毒，但由于医药学界对于该理论的具体作用机制尚未研究清楚，故其确切的作用机制尚有待深入研究[19]。为此，基于扶正培本理论，本课题组观察了自拟党黄抗癌汤对IV期卵巢上皮性癌细胞减灭术中腹腔热灌注后治疗效果的影响，该方剂主要由党参、黄芪、北沙参、女贞子、麦冬及制黄精等中药组成，具有扶正培本、滋肾养肝及健脾和胃等功效，对于提高患者免疫力，增强患者体质，降低毒副作用具有重要意义[20-21]。方中党参扶正固本、补中益气；黄芪补气固表、利尿托毒；北沙参益胃生津；女贞子滋补肝肾；麦冬生津补气；制黄精滋肾润肺，补脾益气，诸药共奏扶正、培本、养肝、健脾之功效。

本组研究结果显示，治疗后观察组各项生活质量评分改善程度均显著优于对照组、免疫功能指标水平均显著高于对照组，且各项毒副作用发生率均明显低于对照组，提示党黄抗癌汤可有效改善患者生活质量，提高患者免疫力，降低毒副作用。此外，观察组1年生存率、2年生存率、OS及PFS均明显高于对照组，提示党黄抗癌汤的使用还能够有效延长患者的生存时间。然而本研究仍存在着药物具体作用机制探讨不清等不足，后期研究中还需要对其进行深入探讨。

综上所述，利用党黄抗癌汤联合细胞减灭术中腹腔热灌注治疗IV期卵巢上皮性癌可有效提高患者生活质量及免疫功能，延长患者生存期。