神经复元方治疗缺血性卒中后抑郁临床研究*

蔡 丽,刘 毅,陆小青,董耀荣

上海中医药大学附属市中医医院 (上海 200071)

脑卒中是各种原因引起急性脑循环障碍导致局限性或者弥漫性脑功能受损的一组疾病，根据基本病理学表现又可分为缺血性卒中和出血性卒中，是当今世界危害人类生命健康的最主要疾病之一，具有极高的致残率和死亡率。其中缺血性卒中约占脑卒中总数的60%～80%[1]。卒中后抑郁(Post-stroke depression，PSD)是脑卒中后经常伴发的病症，可发生于卒中后的任何时间，影响约 1/3 的卒中存活者，累积发生率可达55%[2]。PSD 严重影响了卒中患者的神经功能康复及回归社会的能力，导致脑卒中的复发率及死亡率明显提高。神经复元方是上海市中医医院老中医李如奎教授治疗神经系统受损恢复期临床验方，笔者采用随机分组、安慰剂双盲对照、多量表测定的研究方法，规范评价察神经复元方治疗缺血性卒中后抑郁的疗效，并初步探讨其作用机制是否与脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)相关。

资料与方法

1 一般资料 选择2016年12月至2019年1月期间在上海市中医医院脑病科、心病科以及合作单位上海市静安区神经内科门诊确诊的缺血性卒中后抑郁患者120例，采用分层随机法分为治疗组和对照组，每组60例。两组在年龄、性别、HAMD评分等方面评定情况见表1。在研究过程中，对照组脱落4例，治疗组脱落3例。

表1 两组基线资料比较

注：两组间基础资料比较，性别比例、年龄分布及HAMD基线评分均无显著性差异(P>0.05)，具有可比性

诊断标准：参照《卒中后抑郁临床实践的中国专家共识》[3]。符合全国第四届脑血管病学术会议制订的脑梗死诊断标准《各类脑血管疾病诊断要点》[4]，并经CT或MRI证实；同时符合《中国精神疾病分类方案与诊断标准·第三版》(CCMD-3)[5]中抑郁症诊断标准，且脑卒中与抑郁有明显的前后相关性。

纳入标准： ①经CT 或MRI 证实脑梗死的脑卒中诊断；②诊断符合上述诊断标准，且抑郁发生在卒中后1年内；③年龄≥40岁和≤80岁；④7分

排除标准： ①肿瘤、血液病所致脑卒中；②合并有严重心血管疾病、血液病、肝肾功能异常、哮喘、慢性阻塞性肺病或严重消化系统疾病者，或合并疾病(如糖尿病、高血压)控制不良者；③合并癫痫或者神经精神疾病者；④严重脑卒中病史引起的肢体功能障碍、严重失语、失认无法沟通者；⑤过敏体质及对试验药和对照药已知成分过敏者；⑥妊娠或哺乳期妇女；⑦有药物及酒精滥用史；⑧汉密尔顿焦虑量表 HAMA评分≥14分的患者；⑨近1个月内参加其它临床试验者。符合上述其中一项者，即予排除。

脱落标准： ①发生某些突发性严重疾病、严重并发症等不宜继续本研究方案者；②出现严重不良反应不宜继续本研究方案者；③因故不能继续参加临床试验或无任何原因患者自行退出者。

2 治疗方法 本研究采用随机分组、安慰剂对照、双盲分析设计。参照研究方法[7]。制作随机信封，受试者经诊断确认，随机分配到治疗组和对照组。试验前按受试者编号给药品编号，研究医生给予受试者开具中药处方，药物管理人员管理信封并按受试者编号发药，研究医生和受试者均不知组别。治疗组、对照组在内科常规治疗基础上分别予以神经复元方治疗和中药安慰剂治疗，疗程8周，治疗过程中做好各类量表、问卷的统计，形成病例报告表。所有病例报告表双份入库，数据库锁定，然后进行盲态审核会。第一次揭盲只列出每个受试者分属两个组别(如A、B组)而不标明具体组别，交由统计分析人员分析形成报告。再进行第二次揭盲，明确A、B具体为对照组还是治疗组，最后评价整体疗效。对缺血性卒中后抑郁患者，西药基础治疗采用百优解(国药准字J20160029)，20 mg/片，1d1片。两组病例在试验观察期内不改变西药种类和用量。

2.1 治疗组：每天服用神经复元方药，采用单味中药配方颗粒，该方由熟地、制黄精各15 g，石菖蒲12 g，广郁金、丹参、僵蚕各9 g，全蝎3 g组成。2次/d，每次1包，用开水冲服。

2.2 对照组：服用中药安慰剂，制备方法参照文献[7]，取神经复元方原方药量的1/20，余量补以麦芽糊精和食用色素，其包装、外观、色味和服用方法等与原方相同。

3 观察指标

3.1 BDNF水平检测：治疗前、治疗第2、4、8周，于安静清醒状态下,上午8～9时取血测定，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)，根据购自上海恒远生物技术发展有限公司ELISA试剂盒说明进行操作，检测脑源性神经营养因子(BDNF)水平。

3.2 安全性指标：治疗前及治疗2、4、8周时分别检测两组患者血常规、尿常规、粪便常规加隐血、肝肾功能、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(尿NAG酶)、尿微量白蛋白、凝血功能、心电图等指标，随时观测并记录不良事件。

4 疗效标准 分主要疗效指标和次要疗效指标，评定主要疗效指标包括：汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分、日常生活能力评定(Activity of daily living，ADL)与改良Barthel指数(Modified barthel index,MBI)评分。入组前采用HAMD[6]量表(17项标准)进行评分筛选，判断标准为：7分<评分≤17分有轻度抑郁； 17分<评分≤24分有中度抑郁；>24分表示有重度抑郁。治疗中用HAMD量表评估病人抑郁改善程度，通过计算治疗前后减分率予以判断，HAMD减分率=(治疗前分数-治疗后分数)/治疗前分数×100%，临床痊愈：减分率≥80%，主要核心症状(情绪低落、言语动作减少、思维迟钝)消失，接受康复治疗很主动；显效：50%≤减分率<80%，核心症状基本上消失，生活自理能在肢体功能许可范围内进行，能较好的配合康复治疗，但兴趣未完全达到正常；有效：30%≤减分率<50%，抑郁症状有一定改善，但接受康复治疗还比较被动；无效：<30%，抑郁症状无改善[8]。采用改良Barthel指数MBI[9]评估患者生活质量，分数越高，表示患者独立自理性越好。采用日常生活能力量表(ADL)[10]评估患者生活能力改善情况，分数越高，表示患者功能障碍更严重。

次要疗效指标包括：中医症候积分、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分和汉密尔顿焦虑量表(HAMA)。中医症候积分评定标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[11]拟定，通过治疗前后减分率来评价患者中医症状改善情况。痊愈：判证依据是治疗后症状消除或基本消除，减分率>75%；显效：症状明显改善，减分率51%～75%；有效：症状有所改善，减分率25%～50%；无效：症状没有改善，减分率<25%。NIHSS[12]评估患者神经功能缺损程度。HAMA[13]评估患者焦虑症状严重程度。上述指标分别在患者入组时和治疗第2、4、8周时测定，共4次，动态观察评定疗效指标变化。

结 果

1 两组HAMD评分及抑郁症状改善程度比较 见表2～3。治疗组治疗两周时较治疗前明显减少(P<0.05)；治疗4周和8周后显著低于治疗前(P<0.01)，且显著低于对照组(P<0.01)。对照组在治疗两周时较治疗前变化不明显(P>0.05)，治疗4周和8周后，与治疗前比较差异明显(P<0.05)。计算两组治疗前后减分率评价抑郁症状改善程度，两组总有效率分别为94.8%和69.7%，治疗组显著优于对照组(P<0.01)。

2 两组ADL量表评分比较 见表2。治疗组治疗两周时，相比治疗前差异不明显(P>0.05)。治疗4周、8周后较治疗前均显著降低(P<0.01)，且评分明显低于同时间对照组(P<0.01)。对照组治疗2、4、8周时评分较治疗前差异不明显(P>0.05)。

3 两组MBI量表评分比较 见表2。治疗组治疗两周时较治疗差异不明显(P>0.05)。治疗4周、8周后较治疗前均显著增高(P<0.01)，且评分明显高于同时间对照组(P<0.01)。对照组治疗2、4、8周时评分较治疗前差异不明显(P>0.05)。

表2 治疗组与对照组治疗前后主要疗效指标评分比较(分)

注：经t检验，两组治疗前比较，P>0.05;同组内与治疗前比较,△P<0.01；与对照组同时间比较,◇P<0.01

表3 治疗组与对照组抑郁症状改善程度比较[例(%)]

4 两组NIHSS量表评分比较 见表4。治疗组治疗两周较治疗前评分变化不明显(P>0.05)；治疗4周时较治疗前有明显降低(P<0.05)；治疗8周后较治疗前显著降低(P<0.01)，且显著低于对照组(P<0.01)。对照组在治疗4周和8周后较治疗前差异不明显(P>0.05)。提示神经复元方可有效修复抑郁患者神经功能缺损。

5 两组 HAMA量表评分及焦虑症状改善程度比较 见表4～5。治疗组治疗两周较治疗前评分变化不明显；治疗4周和8周时评分均明显低于治疗前和对照组(P<0.01)。对照组在治疗两周和4周时较治疗前无明显变化(P>0.05)，治疗8周时较治疗前明显降低(P<0.01)。计算治疗前后减分率评价疗效，两组改善焦虑症状的总有效率分别为73.7%和12.5%，治疗组显著优于对照组(P<0.01)。

6 中医症候评分及改善程度比较 见表4～5。治疗组治疗两周、4周、8周后较治疗前均有显著降低(P<0.01)，且显著低于同时间对照组(P<0.01)。对照组治疗2周、4周时评分差距不明显(P>0.05)，8周时评分较治疗前有明显降低(P<0.05)。提示神经复元方可改善患者中医症候，随着疗程增长，改善程度越好。计算治疗前后减分率评价疗效，两组中医症候改善总有效率分别为85.9%和14.3%，治疗组显著优于对照组(P<0.01)。

表4 治疗组与对照组治疗前后次要疗效指标评分比较(分)

注：经t检验，两组治疗前比较，P>0.05;同组内与治疗前比较,△P<0.01；与对照组同时间比较,◇P<0.01

表5 治疗组与对照组焦虑症状及中医症候改善程度比较[例(%)]

注：两组计数资料经χ2检验，两组焦虑症状改善程度比较,χ2=43.05，P<0.01；两组中医证候改善程度比较,χ2=44.92，P<0.01

7 两组患者脑源性神经营养因子的比较 见表6。治疗组在治疗4周后，BDNF含量较治疗前明显增高(P<0.01)，且较对照组差异显著(P<0.01)；对照组治疗后各时间较治疗前均无明显差异(P>0.05)。分析HAMD与BDNF相关性，从图1中数值线的趋势看，随着BDNF浓度增加抑郁量表HAMD评分逐渐减少，两者呈负相关。

表6 治疗组与对照组治疗前后血清中BDNF含量比较(ng/ml)

注：两组治疗前比较，P>0.05;同组内与治疗前比较,△P<0.01；与对照组同时间比较,◇P<0.01

图1 HAMD与BDNF相关性分析

8 两组患者安全性指标比较 观察期间，治疗组出现胃部不适2例、腹胀不适1例；对照组出现轻度胃肠胀气不适2例。受试者治疗前后血常规、尿液分析、粪便常规+OB、尿微量白蛋白、尿NAG酶(N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶)、肝功能、凝血功能及心电图检查未见明显异常变化。对照组与治疗组不良事件发生率分别为3.57%、5.26%，两组差异不明显(P>0.05)。

讨 论

PSD是发生在卒中后的一系列郁证的表现，目前很多研究者认为本病属中医学“中风病”、“郁证”范畴，属于“因病致郁”两者合病而成。中医学认为，中风的病因病机是在内伤积损的基础上，复因外邪、情志、饮食等而诱发，导致气血逆乱。郁证的病因病机是七情所伤，情志不舒导致肝气郁结，气机运行不畅。卒中后抑郁是中风后气血上冲于脑，加之情志不舒，肝气郁滞所致。其病位多责之于脑，发病多涉及心、肝、脾、肾等诸脏，与风、痰、瘀、虚有关，属本虚标实之证。所以脏腑气血阴阳失调、肾虚肝郁是本病之本，气滞痰瘀为标，治疗当滋补心气和肾精，同时疏肝利气，化痰祛瘀，从而达到治病求本的目的。本研究对入组的PSD患者中医证候要素进行分析归纳，发现阴虚、痰湿、血瘀、气滞证所占比例最高，符合本病肝肾阴虚为主，痰瘀气滞为标的病机特点。神经复元方源于名老中医李如奎教授临床验方。方中熟地、制黄精，补肾健脾，意在使脾气健运，气血生化有源，精血转化充足，精旺以养神。石菖蒲配伍广郁金，祛瘀定志，豁痰开窍，畅气达郁。丹参活血补气，宁心安神。佐之以全蝎、僵蚕，平肝熄风，化痰散结。诸药合用，心肝脾肾同补，气血兼顾。

从治疗结果分析，结果表明神经复元方可有效改善患者抑郁症状、焦虑症状和中医症候，提高患者生活质量，一定程度修复神经功能缺损。从治疗时间上看，治疗4周后综合疗效更加明显。

“神经营养假说”认为BDNF在维持和促进多种类型神经元的生长、发育以及神经再生中起着重要作用，而且其在神经元损伤后的再生修复和预防神经细胞退行性病变等多方面发挥着重要作用[14-15]。抗抑郁药物发挥治疗抑郁作用可以通过增加脑中BDNF的含量、改善突触的可塑性和促进神经元的生存达到的。大量关于外周血中BDNF水平的研究包括几篇meta分析，其结论一致认为：PSD患者外周血的BDNF水平低于正常人[16]，而经过抗抑郁治疗后BDNF水平会随着症状的缓解而升高[17]；蒋华玉[18]等研究发现PSD患者在脑卒中恢复期血清BDNF含量显著降低，且脑卒中后抑郁程度与脑卒中恢复期血清BDNF含量呈负相关。雷敏[19]等研究发现丁苯酞改善脑卒中后抑郁患者抑郁状态时，患者血清中神经细胞因子(NGF)和脑源性神经因子(BNDF)水平均显著高于对照组。本研究对神经复元方的效用与BDNF含量改变之间的相关性进行了检测分析，发现经过治疗后治疗组BDNF浓度明显增加，且随着治疗的延长浓度增加的趋势更明显。同时对HAMD评分与BDNF含量进行相关性分析，结果显示随着BDNF浓度增加患者HAMD评分逐渐减少，且趋势一致，两者呈负相关，这说明神经复元方改善PSD抑郁状态可能通过上调BDNF进行介导，这可能是其疗效机制之一。下一步需通过动物和细胞实验更加深入的研究神经复元方的作用机制。