一例二尖瓣机械瓣膜血栓患者的药学监护

彭文星，林 阳，张进华（.首都医科大学附属北京安贞医院药事部，北京 0009；.福建医科大学附属协和医院药学部，福建 福州35000）

心脏机械瓣膜置换术是一种常见的抗凝适应证，机械瓣膜置换术后需终身规律的进行抗凝治疗，若治疗过量可能引起出血，如脑出血等，治疗不达标可能引起血栓，包括瓣膜血栓，系统血栓等。对于发生瓣膜血栓的患者，常见的治疗方案包括手术治疗、溶栓治疗等，本文主要讨论心脏瓣膜置换术后卡瓣溶栓治疗方案的指征、药物治疗及监护策略等。

1 病例概况

患者，女性，51岁，身高150 cm，体质量58 kg，因“二尖瓣置换术后3年，活动后胸闷，气促4个月”入院。患者入院前3年，因活动后出现胸闷、气促，偶伴心悸，上一层楼即感不适，就诊于福建协和医院，查心脏彩超示“二尖瓣狭窄（重度）伴返流Ⅰ度”，诊断为“风湿性心脏病，二尖瓣狭窄”，排除手术禁忌后行“二尖瓣机械瓣置换术”，手术顺利，术后恢复可。出院后患者长期自服华法林（上海信谊药厂有限公司，2.5 mg）治疗，剂量1.875 ～ 3.750 mg之间调整，既往凝血功能检测结果不详，近1年未进行凝血功能检测。4个月前无明显诱因活动后出现胸闷、气促不适，劳累后偶少量鼻出血，咳嗽伴有少量血丝，爬2 ～3层楼即感气促，夜间能平卧休息，再次就诊于福建协和医院。患者既往无高血压病等合并症，未发现药物食物过敏史。

入院后查体：T 36.1 ℃，P 75次·min-1，R 20次·min-1，BP 118/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清楚，口唇无紫绀，颈静脉未见怒张，颈动脉未见异常搏动。双肺呼吸音粗，双肺可闻及少许湿性啰音。HR 75次·min-1，节律齐，心尖部可闻及Ⅲ/Ⅳ级收缩期喷射样杂音，向心前区传导，P2亢进，P2 ＞A2。辅助检查：心脏彩超示：二尖瓣置换术后，二尖瓣口有效面积1.2 cm2（考虑卡瓣），三尖瓣中度反流，伴肺动脉高压。入院诊断：心脏术后，二尖瓣机械瓣置换状态，肺动脉高压，心功能Ⅱ级。

2 主要治疗经过

《2014 AHA/ACC心脏瓣膜病指南》[1]推荐：如果患者为右侧血栓则建议溶栓治疗（Ⅱa），如果患者为左侧血栓则建议再进行经食管心脏超声的检查，若血栓大小＜ 0.8 cm2，且心功能Ⅰ/Ⅱ级，则推荐溶栓治疗（Ⅱa）。患者为二尖瓣机械瓣血栓，属于左侧血栓，且患者心功能Ⅱ级，无高血压病史，没有溶栓禁忌症[1-5]，经过患者及家属同意后进行溶栓治疗。

常见的溶栓药物包括：阿替普酶（alteplase，rt-PA）、链激酶（streptokinase，SK）、尿激酶（urokinase，UK），各溶栓药物推荐治疗方案见表1，由于该患者经济条件较差，阿替普酶价格较贵，院内无链激酶，故在医生和患者及家属的协商下选择尿激酶进行溶栓。

临床药师根据患者体重，建议给予尿激酶50万单位溶于50 mL生理盐水中，以10 mL·h-1泵入，并监测患者纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）变化，医生采纳该方案，患者以10 mL·h-1泵入5 h后，复查FIB为1.57 g·L-1。临床药师建议降低尿激酶的输注速度，改为4 mL·h-1泵入，同时补充纤维蛋白原，以防患者发生脑出血，之后继续监测FIB变化。次日复查超声心动，观察瓣膜血栓变化情况。之后患者FIB处于1.5 ～ 1.8 g·L-1，临床医生在药师的建议下继续补充纤维蛋白原共3支，同时尿激酶泵入速度降低至2 mL·h-1，之后患者的FIB升高至2.0 ～ 2.5 g·L-1，继续泵入尿激酶直至复查心脏超声，确认血栓溶解后停用。

患者于3月25日下午和3月26日上午分别复查床旁超声和经胸心脏彩超示：二尖瓣有效面积2.4 cm2，机械瓣位置及功能未见明显异常，表明患者溶栓成功，建议停用溶栓药物，开始口服华法林抗凝治疗，医生采纳。

表 1 溶栓药物的选择及推荐剂量Tab 1 Types and dosage of thrombolytic drugs

3 临床药学监护

3.1 溶栓过程中患者的监护

在治疗过程中临床药师不断监测纤维蛋白原水平、血小板计数等，并观察患者一般症状，进行心电监护，监测血压心率等，为医生提供药物泵入速度调整方案及溶栓监测方案。

溶栓过程中主要消耗纤维蛋白及纤维蛋白原，二者裂解形成纤维蛋白（原）裂解产物，可导致血浆中纤维蛋白原水平降低。由于系统性溶栓不能使溶栓药物靶向作用于血栓部分，全身器官及血液中的凝血系统均会受到影响，特别是脑血管，溶栓最危险的不良反应是脑出血，由于个体差异，故在溶栓过程中需要监测溶栓指标FIB[7]。《2014 AHA/ACC心脏瓣膜病指南》并没有推荐具体的指标监测范围。参考《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》[8]推荐，在溶栓过程中应监测如下指标：血浆纤维蛋白原低于1.5 g·L-1时应减量，低于1.0 g·L-1应停止；血小板低于80×109·L-1或降低20%应注意出血风险，低于50×109·L-1应停止；D二聚体是纤维蛋白裂解产物，可反映溶栓是否有效，若开始降低或正常或不再升高，提示溶栓药已不再对残余血栓起效，可考虑停用。

该患者使用的溶栓药物并不是指南最佳推荐药物，且患者治疗过程中初始使用剂量和速度低于说明书推荐剂量。由于患者对溶栓药物的反应性不同，该患者在溶栓过程中反复出现FIB降低至1.5 ～ 1.6 g·L-1，药师及时建议降低溶栓药物的泵入速度，并补充纤维蛋白原，根据溶栓监测指标FIB等为患者调整个体化溶栓方案，不局限于指南和说明书中的推荐，给临床医生及时有效的治疗建议，以保证患者安全有效的溶栓治疗。

3.2 溶栓与后续抗凝的桥接

《2014 AHA/ACC心脏瓣膜病指南》[1]建议对于瓣膜血栓的患者，其中生物瓣置换术后考虑采用华法林抗凝治疗，对于机械瓣置换术后已经服用华法林和阿司匹林的患者，需要评估患者INR结果达标程度，若之前抗凝不足后续应充分抗凝，若之前抗凝充分，建议增加目标INR范围，其中主动脉瓣置换术后INR从2.5（2.0 ～ 3.0）升至3.0（2.5 ～ 3.5），二尖瓣置换术后INR从3.0（2.5 ～ 3.5）升至4.0（3.5 ～ 4.5），具体推荐意见详见图1。但是由于国内INR目标范围普遍低于欧美指南推荐范围，故对于此类患者应酌情考虑增加原有的INR范围。该患者依从性极差，服用华法林期间剂量调整在1.875 ～ 3.750 mg（3 mg/片），未进行规律的复查凝血指标，特别是近1年，未进行凝血功能监测，患者入院时查INR1.36，推测患者INR未达标，对患者进行深入用药教育，强调服用华法林的用药风险及复查凝血功能的重要性，并建议将INR范围定为2.0～ 2.5，患者溶栓后一般状态良好，知晓华法林服用注意事项后出院，继续行抗凝治疗。

该患者用药依从性较差，提示临床药师应积极进行用药教育，强调华法林的使用注意事项，包括不良反应、监测指标和饮食等影响因素。提示患者用药教育也是临床药师十分重要的工作，用药依从性差已经成为患者用药风险的主要原因之一。临床药师在患者教育中应占有主导地位，充分教育并指导患者如何安全有效地服用药物，这也是药师获得患者信任的重要途径之一。

图1 瓣膜血栓溶栓后的抗凝方案[1]Fig 1 Anticoagulant therapy after heart valve thrombus[1]

3.3 患者随访

出院后，患者规律服用华法林，按时复查凝血功能，INR已基本达到2.0 ～ 3.0的目标范围，出院后1个月内随访，患者未再出现胸闷、鼻出血等不适，INR已基本稳定。

4 讨论

临床药师在本例患者的药学服务中，根据患者的具体情况，参考相关指南推荐，为临床医生推荐溶栓方案，包括溶栓药物的剂量及浓度调整、凝血功能的监测，根据患者用药反应性及时调整用药方案，降低不良反应发生的风险，与临床医生形成治疗小组，合作完成机械瓣血栓的溶栓治疗。后续的用药教育和抗凝方案由临床药师完成，患者的凝血指标在临床药师的指导下能够较快达标，实现了药师与患者的积极配合，提高了患者的用药依从性，保障患者的用药安全，切实发挥了药师作用。