喹硫平缓释片治疗成人精神分裂症有效性和安全性的Meta分析

李 超，杨子贤，张 田，李 婷，薛 薇，谭 玲（.北京医院药学部/国家老年医学中心/药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室，北京 00730；.北京医院临床试验研究中心/国家老年医学中心，北京 00730）

精神分裂症（schizophrenia）是一种以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的严重的精神障碍疾病，在世界人口中的患病率大约为1%[1]。精神分裂症的病程较慢，重复发作的概率较高，而且影响发病的致病因子仍不明确，一部分患者甚至有自杀、自伤和自虐倾向，对社会和患者家庭造成沉重的负担[2-4]。目前临床常用的治疗措施主要以抗精神病药物为主。喹硫平（quetiapine）是一种新型非典型多受体作用抗精神病药，喹硫平普通片每天需服药2次，而新型喹硫平缓释片只需每天服药1次，在不降低疗效的前提下提高了患者的依从性[5]。国内外已陆续开展了多项临床试验，喹硫平缓释片表现出良好的疗效以及可靠的安全性和耐受性，但是缺乏相关的系统评价和评估。本研究对喹硫平缓释片的临床有效性、安全性进行Meta分析，以更好的指导临床实践和提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：1）研究对象：成年精神分裂症或双向情感障碍患者；2）干预措施：喹硫平缓释片单药治疗，剂量和疗效不限；3）对照措施：安慰剂、其他阳性对照药、喹硫平普通片，剂量和疗效不限；4）结局指标：不限定；5）研究类型：公开发表的随机对照试验（random controlled trial，RCT）研究。排除标准：1）普通综述；2）无法获得全文的文献；3）动物实验；4）内容与本研究无关。

1.2 检索策略

计算机检索Medline、PubMed、The Cochrane Library、Embase、中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（Wanfang）等数据库，检索关键词为“喹硫平缓释片”、“随机对照试验”、“extended release quetiapine fumarate”、“quetiapine XR”、“random controlled trial”、“RCT”，检索时间为自建库至2019年9月。

1.3 文献筛选、资料提取和质量评价

由两位评价员根据纳入与排除标准独立进行文献筛选，根据事先设计好的资料提取表提取数据，采用Jadad评分量表对纳入研究方法学进行质量评价，并交叉核对，如遇分歧通过讨论或咨询第三位评价者予以解决。

Jadad评分量表：①是否采用随机分组序列，产生方法是否正确；②是否应用随机化隐藏，方法是否正确；③是否采用双盲法；④是否对退出及失访的病例数和退出理由进行了详细的描述。1 ～ 3分视为低质量，4 ～ 7分视为高质量。

1.4 证据分析

对于纳入的RCT研究，采用Cochrane协作网提供的Revman 5.3软件进行分析。利用Meta分析森林图显示结果，用优势比（odds ratio，OR）作为合并统计量，计算其95%可信区间（confidence intervals，CI），对各研究指标进行异质性检验。若同质性良好（P ＞ 0.10，I2≤ 50%），采用固定效应模型，反之，则采用随机效应模型。若异质性明显，只做描述性分析。连续性资料采用均数差（MD）及其95%CI作为合并效应量，二分类变量采用OR及其95%CI作为合并效应量，以P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共检出257篇文献，经过逐步筛选，最终纳入RCT 12篇（含11项试验），文献筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 The flow chart of the literature screening

2.2 纳入研究的基本特征与质量评估

纳入的12篇临床研究中，3篇对比了喹硫平缓释片和利培酮，4篇对比了喹硫平缓释片和鲁拉西酮，3篇对比了喹硫平缓释片和喹硫平普通片，2篇对比了喹硫平缓释片和安慰剂，详见表1。在方法学质量评价方面，纳入的文献Jadad评分在2 ～ 4分，详见表2。

2.3 Meta分析

2.3.1 有效性 1）阳性与阴性症状量表 （positive and negative syndrome scale，PANSS）总分数：PANSS总分数是评价精神分裂症有效性的重要指标，本研究共列入5项RCT研究，参与患者达1474例。分别对各亚组进行异质性检验，I2均大于50%，表明各亚组研究之间具有异质性，因此采用随机效应模型进行统计分析，详见图2。结果显示，合并后MD为-7.11，95%CI[-12.7，-1.53]，P = 0.01，喹硫平缓释片组和对照组在改善PANSS评分方面具有统计学差异。在亚组分析中，喹硫平缓释片与安慰剂、利培酮相比，具有显著性差异，P值分别为＜ 0.000 1、0.007。上述结果表明喹硫平缓释片在PANSS评分方面与安慰剂相比是有效的，与利培酮相比具有显著优势。2）临床疗效总评量表-严重度（clinical global impression scale，CGI-S）分数：共4篇文献纳入此分析，参与患者达1329例。采用随机效应模型进行分析，见图3。 结果显示，合并后MD为-0.42，95%CI[-0.85，0.02]，P = 0.06。在亚组分析中，喹硫平缓释片与利培酮相比，MD = -0.63，95%CI[-1.01, -0.26]，P = 0.000 8，说明喹硫平缓释片在改善患者CGI-S评分方面，较利培酮相比具有显著优势。

表 1 纳入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of the studies included in the meta-analysis

表 2 纳入研究质量评价表Tab 2 Quality evaluation tablet of the included studies

图2 喹硫平缓释片与其他药物相比的PANSS评分Fig 2 PANSS scores of quetiapine XR compared with other drugs

2.3.2 安全性 共纳入12篇文献，结果显示喹硫平缓释片与利培酮相比，可显著减少失眠症状，OR =0.53，95%CI[0.34，0.85]，P = 0.008；同时，喹硫平缓释片较利培酮相比，可显著降低高泌乳素血症的发生率，OR = 0.09， 95%CI[0.02，0.39]，P = 0.001。但在嗜睡、镇静方面，喹硫平缓释片作用弱于利培酮，其OR、95%CI分别为1.74[1.18，2.56]和1.97[1.06，3.67]，P值分别为0.005，0.030。与鲁拉西酮相比，喹硫平缓释片可显著降低患者焦虑的发生，其OR =0.33，95%CI[0.11，0.99]，P = 0.050。与安慰剂组相比，喹硫平缓释片能够明显增加患者体重，在其他不良反应方面，喹硫平缓释片与其他对照组相比，差异并不明显。详见表3。

图3 喹硫平缓释片与其他药物相比的CGI-S评分Fig 3 CGI-S scores of quetiapine XR compared with other drugs

3 讨论

本研究运用循证方法，评价喹硫平缓释片治疗精神分裂症的有效性和安全性。利用Meta分析的手段，对纳入的12篇RCT研究进行了分析。有效性方面，通过对PANSS总分和CGI-S两个评分进行分析，结果表明喹硫平缓释片与安慰剂组相比，具有显著的优势，说明喹硫平缓释片治疗精神分裂症疗效显著。喹硫平缓释片较利培酮相比，可显著降低这两类评分，提示其在这两个指标上较利培酮效果更好；但是喹硫平缓释片与鲁拉西酮相比，评分几乎一致，没有统计学差异。

喹硫平常见不良反应为头晕、嗜睡、直立性低血压、心悸、口干、食欲不振和便秘；亦可引起体重增加、腹痛，无症状性ALP增高，血总胆固醇和甘油三酯增高；锥体外系不良反应少见；偶可引起兴奋与失眠[18]。本研究中我们共纳入了头痛、失眠、嗜睡、恶心、体重增加、镇静、焦虑等11项不良反应，喹硫平缓释片分别与鲁拉西酮、利培酮、喹硫平普通片及安慰剂比较，仅涉及6个比较具有显著性差异，分析原因可能是目前关于喹硫平缓释片的临床研究太少，导致纳入文献数量较少（每项分析仅1 - 5篇），从而导致分析不全面，进而影响统计学数据。从表3中也可以看出，在众多比较分析中，OR ＜ 1的有10项，提示喹硫平缓释片在这些比较中具有一定的优势，但是由于文献数量或者其他方面的原因，并不具有显著性差异。

表 3 喹硫平缓释片与其他药物相比不良反应发生情况Tab 3 Adverse effects of quetiapine XR compared with other drugs

本研究纳入的 12 篇文献均采用随机对照临床试验，且试验组和对照组患者在病种、性别、年龄及病情程度等方面分布均衡，具有可比性。文献质量总体评价较高，其中7篇评分在3分以上。但是也存在一些局限性：喹硫平缓释片与其他药物相比的研究相对较少，对结果的解释可能会存在一定的影响；目前的研究主要集中在国外，涵盖北美、澳洲、欧洲等地区，亚洲地区没有相关文献报道，这可能会对结果造成一定的发表偏倚。因此，尚需更多高质量的文献来支持和验证本文的观点。