动态监测D-二聚体在肿瘤患者导管相关性血栓的临床意义

杨 敏 谢俊英 谭培昭 吴晓明 于 雷

深静脉置管具有使用方便、操作简单、避免反复静脉穿刺等优点，目前被广泛应用于肿瘤患者。研究报道肿瘤患者留置深静脉导管后导管相关性血栓(Catheter related thrombosis，CRT)的发生率为3%～66%，近年报道结果多为14%～18%，结果相差较大，考虑与CRT的定义、类型、研究人群、诊断方法等不统一相关[1-3]。CRT可能导致一系列严重的后果，例如患肢部分或完全功能障碍、栓子脱落导致肺栓塞甚至死亡、住院时间延长、医疗费用增加等[4-5]。因此CRT一直是备受关注的焦点问题。

目前CRT的诊断主要依据病史、临床表现、静脉超声以及静脉造影等，但这些诊断方法均不具有预测性，且静脉造影为有创性检查，反复超声检查操作不方便。而且研究显示大部分CRT患者无典型的临床表现，如患侧肢体肿胀或疼痛、发热等，因此部分患者因未得到及时诊断，延误了溶栓或抗凝治疗的最佳时期。本研究旨在分析肿瘤患者留置深静脉导管后D-二聚体水平与CRT发生的可能相关性，以期在出现典型临床症状之前的亚临床阶段尽早诊断CRT，改善预后。

1 资料与方法

该研究为一项前瞻性、非随机对照、观察性的临床试验。所有研究对象均严格按照试验设计进行筛选、签署知情同意书，且在基线时以及置管后第1周、第2周、第4周、第8周共进行5次血浆D-二聚体检测及5次多普勒静脉超声检查。研究终点为出现CRT或者第8周复查结束。

1.1 研究对象

本研究共包括2015年9月1日—2018年1月31日收住中国医学科学院综合科并行深静脉置管的100例患者。入选标准：(1)患者年龄≥18岁；(2)已由病理或细胞学明确诊断为恶性肿瘤；(3)ECOG评分0分～2分；(4)行深静脉置管前一周内行D-二聚体检测；(5)行深静脉置管前一周内行超声检查已除外深静脉血栓，且行深静脉置管后无气胸、血胸等严重并发症；(6)预期寿命≥2月；(7)自愿签署知情同意书。排除标准：(1)存在严重感染或房颤；(2)怀疑或确诊肺栓塞；(3)近一月内曾使用过抗凝药物，如华法林、低分子肝素、利伐沙班等；(4)曾接受溶栓治疗，如尿激酶全身治疗或介入导管治疗；(5)近一月内曾服用阿司匹林或观察期内将服用阿司匹林；(6)存在妨碍研究方案进行的精神、心理、家族、社会或地理等潜在因素；妊娠或者哺乳，或育龄妇女拒绝避孕；(7)任何其他原因，经研究者判断不能完成本研究的患者。

1.2 血浆D-二聚体检测

血液标本采集：空腹≥8 h后清晨采血，抽取肘正中静脉血3 mL，置于枸橼酸钠抗凝的试管中，常温放置1 h内送实验室行离心(3 000转/min，5 min)后，分离血浆待测。采用西门子试剂盒及Symex全自动凝血仪(型号CA7000)，使用免疫比浊法检测血浆D-二聚体含量。

1.3 CRT的超声诊断

由两位高级职称医师共同行多普勒静脉超声检查判断是否存在CRT，检查采用GEE9彩色多普勒超声诊断仪，探头频率范围5～15 MHz。评判标准为：(1)静脉腔内强弱不等的实性回声，部分或全部占据血管腔；(2)探头加压，静脉管腔不变瘪或者部分变瘪；(3)深静脉完全堵塞时，脉冲和彩色多普勒在病变处或其近、远端均不能探及血流，挤压远侧肢体后，血流不增加；(4)静脉被部分栓塞时，脉冲多普勒在非栓塞部位探及到的血流信号为不随呼吸运动变化的连续性血流频谱；(5)彩色多普勒显示血液充盈缺损，部分病例仅在挤压远端肢体后，才可见细小血流通过。符合以上条件之一者即可诊断为CRT。

1.4 统计分析

运用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料服从正态分布，采用独立样本t检验，计数资料采用连续性校正χ2检验或Fisher确切概率法；血栓组与非血栓组不同时间点的D-二聚体水平属于重复测量资料，采用重复测量方差分析。采用ROC曲线判断不同时间点D-二聚体的绝对值、与置管前比较的变化值与CRT发生率的相关性，绘制ROC曲线分析灵敏度、特异度，P<0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 血栓组与非血栓组一般情况对比

本研究共入组患者100例，脱落4例、剔除1例，共完成95例。4例患者脱落原因为2例出现导管相关性感染，1例出现导管异位予以拔管，另1例在置管后的8周内因肿瘤进展、多器官功能衰竭死亡。1例患者被剔除的原因为患者观察期间出现急性冠脉综合征，转综合性医院予以溶栓治疗。纳入研究分析的95例肿瘤深静脉置管患者，男44例，女51例，中位年龄为55岁。深静脉置管中经外周静脉置入中心静脉导管(Peripherally inserted central venous catheter，PICC)67例，经锁骨下静脉置管26例，经股静脉置管2例。比较血栓组与非血栓组一般情况，无统计学差异(表1)。

2.2 CRT的发生情况

95例患者中，12例诊断CRT，发生率为12.6%，均为附壁、附管血栓，其中深静脉血栓8例(表2)。

2.3 D-二聚体水平与CRT的相关性

将血栓组及非血栓组不同时间点D-二聚体值进行比较，显示置管2周时血栓组D-二聚体水平显著高于非血栓组(P=0.013)(表3)。置管前及置管后2周的D-二聚体水平对CRT诊断的AUC分别是0.758和0.806(表4，图1，图2)。

2.4 D-二聚体与基线对比的差值与CRT的相关性

对比置管后D-二聚体与基线的差值变化对CRT的影响，结果显示未发现有显著性影响(表5)。

表1 血栓组与非血栓组一般情况对比

表2 12例CRT的发生情况

图1 置管前的D-二聚体水平对CRT的诊断价值Figure 1 Diagnostic value of D-dimer before catheterization in CRT patients

表3 血栓组及非血栓组不同时间点D-二聚体值(mg/L FEU)比较

表4 不同时间点D-二聚体对CRT的诊断价值

表5 不同时间点D-二聚体与基线对比差值对CRT的诊断价值

图2 置管后2周的D-二聚体水平对CRT的诊断价值Figure 2 Diagnostic value of D-dimer in CRT patients after catheterization for 2 weeks

3 讨论

鉴于大量研究显示对留置深静脉导管的肿瘤患者进行常规预防性抗凝治疗，虽然不会增加出血的风险，但亦不能降低CRT的发生率。目前美国胸科医师学会抗栓治疗与血栓预防临床实践指南等均不推荐对所有肿瘤留置深静脉导管的患者预防性抗凝治疗[6-9]。因此早期发现CRT对于肿瘤深静脉置管患者非常重要。

在肿瘤患者群体，D-二聚体值受到肿瘤本身、感染以及手术、放疗、化疗抗肿瘤治疗等因素影响，因此其诊断肿瘤患者CRT的特异性低[10-11]。但是阴性结果对于排除静脉血栓栓塞症具有很高的价值，例如Naez-Terreros等[12]研究显示D-二聚体在肿瘤患者无症状性CRT阴性预测值大于90%。本研究显示置管后2周血栓组D-二聚体水平明显高于非血栓组，同时置管前及置管后2周时D-二聚体水平也许可用于提示CRT的发生。支持此观点的研究如Jansen等[13]发现经锁骨下静脉穿刺置管后3～5天D-二聚体高于350 μg/L的造血系统肿瘤患者发生CRT的风险增加6倍。此外亦有多个研究显示化疗前的D-二聚体水平可用于预测发生静脉血栓栓塞症的风险，其中Ferroni等[14-16]发现Khorana血栓评估风险为中度的肺癌患者在接受含铂方案化疗前的D-二聚体预测静脉血栓栓塞症的阳性预测值为31%、特异性为69%、准确性为70%。

本研究CRT发生率为12.6%，明显低于国内外大部分类似研究结果，考虑与本研究对象均为超声引导下穿刺，减少反复穿刺导致的机械损伤，且所有导管均为4F导管，降低了发生CRT风险等相关。本研究中83.3%为无症状性血栓，症状性CRT的发生率为2.1%，近期大部分研究亦报道症状性CRT的发生率低于5%[2，17]。本研究中所有CRT患者均未拔管，并予以抗凝治疗，未出现症状性肺栓塞以及抗凝相关的严重不良反应。目前关于无症状性深静脉血栓是否需要积极抗凝治疗说法并不统一。国际血栓与止血委员会推荐对于出现无症状性血栓的肿瘤患者进行标准的抗凝治疗，大部分研究亦认为无症状性深静脉血栓的风险与症状性深静脉血栓类似，应同样高度重视[18-20]。例如Gary等[19]对150例门诊肿瘤患者随访9个月，发现无症状性深静脉血栓患者死亡风险增加2.4倍。Font等[20]对340例肿瘤静脉血栓栓塞症患者平均随访477天，无症状性血栓患者及症状性血栓患者的总体生存时间(71%vs. 71%)无统计学差异。同时亦有少数研究者对肿瘤患者的无症状性深静脉积极诊断及抗凝治疗持保守意见。例如Yakup Bozkaya等[21]研究显示无症状性血栓对转移性胃癌患者的预后无明显影响，不建议积极予以抗凝治疗。

既往大部分研究显示肿瘤患者发生CRT的平均时间为置管后10～15天，绝大部分都发生在置管后的100天内，考虑与置管本身对血管壁的机械性损伤等相关[2，22-24]。其中Boddi等[22]对400例肿瘤化疗深静脉置管患者随访，在置管后第1月、6月及12月行超声检查，显示绝大部分无症状性CRT发生在第一个月内。Liu等[23]对311例肿瘤PICC患者进行前瞻性研究，出现CRT的平均时间为置管后11.04±5.538天。Walshe等[24]对351例留置PICC的肿瘤患者随访1年，70%的CRT发生于置管后第1周，30%发生于置管后第2周。本研究中58.3%的CRT发生在置管后2周内，91.7%发生在置管后的第一个月内，与之前文献报道的高发时间大致吻合，提示肿瘤患者在深静脉置管后的第一个月内尤其应加强风险评估。

综上所述，本研究发现无症状性CRT在肿瘤患者CRT中比例高，深静脉置管前及置管后2周常规监测D-二聚体也许可预测CRT的发生，置管后4周内应高度警惕CRT的发生。本研究亦存在一些不足，例如样本量偏小，研究对象没有限制瘤种、深静脉置管类型，没有进行危险因素分析等。关于无症状性CRT的预后及抗凝治疗相关研究仍较少，在未来需要开展更多的临床研究。