血清Betatrophin水平与2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病的相关性

赵宇 刘洋

四川大学华西医院特需医疗中心，成都 614000

受生活方式影响，糖尿病患病率增高趋势显著。研究显示，2017年全球糖尿病患者约为3.79亿，预计到2035年将增长到5.92亿[1]。而目前中国糖尿病患者数量约有1.3亿，另有4.9亿患者进入糖尿病前期[2]。糖尿病患者大多治疗依从性差，血糖控制效果欠佳，进而诱发慢性并发症，导致患者生活质量下降。目前对糖尿病并发症的研究主要集中在大血管病变、周围神经病变和糖尿病肾病等方面，对非酒精性脂肪肝病（non alcoholic fatty liver disease,NAFLD）关注较少。非酒精性脂肪肝病的发生主要和胰岛素抵抗、2型糖尿病及肥胖等因素有关，主要区分于过度饮酒导致的酒精性脂肪肝病[3]。在欧美国家非酒精性脂肪肝病是导致肝功能异常的主要原因，患病率高达20%～25%，而在2型糖尿病中患病率可达60%～90%[4]。该病可进展为非酒精性脂肪肝炎，最终发展为肝硬化或肝癌。因此，早期发现2型糖尿合并非酒精性脂肪肝病的高风险个体是亟待解决的问题。

促代谢因子(Betatrophin)主要由肝细胞表达。研究发现Betatrophin在血脂异常、胰岛素抵抗及糖尿病患者中表达水平异常，可能介导了糖脂代谢紊乱[5]。而糖脂代谢紊乱与非酒精性脂肪肝病的发生密切相关，因此有学者认为Betatrophin可能对非酒精性脂肪肝病有一定预测价值[6]。本次研究观察了93例2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病患者Betatrophin表达水平，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2017年9月至2019年3月收治的93例2型糖尿病患者作为病例组，按照是否合并非酒精性脂肪肝病分为合并NAFLD组与未合并NAFLD组，另选取50例健康体检者作为对照组。对照组50例，男性32例，女性18例，年龄41～59岁，平均年龄(52.03±5.76)岁。合并NAFLD组患者44例，男性患者28例，女性患者16例，年龄38～57岁，平均年龄(47.23±8.61)岁。未合并NAFLD组患者49例，男性患者28例，女性患者21例，年龄43～62岁，平均年龄(56.27±9.15)岁。一般资料组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。研究经医院医学伦理委员会批准，患者入组前签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：按《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]确诊为2型糖尿病；非酒精性脂肪肝病依据《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[8]诊断；自愿入组参与研究。

排除标准：合并酒精性脂肪肝、药物性肝损伤、慢性肝炎；合并其他正在治疗的肝肾疾病；合并严重全身感染；合并恶性肿瘤或心脑血管疾病；甲状腺功能异常；合并自身免疫性疾病；妊娠期妇女；不愿参与研究者。

1.3 研究方案

患者入组后禁食8 h，抽取5 mL肘静脉血，检测Betatrophin、空腹胰岛素(FINS)、空腹葡萄糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）、甘油三酯(TG)等指标。其中血糖采用葡萄糖氧化酶法检测；血脂采用均相测定法检测；FINS采用放射免疫法检测；HbA1c采用高效液相色谱法检测；Betatrophin采用酶联免疫分析测定。同时，登记患者性别、年龄、体质量指数(BMI)、血压等指标。采用统计学方法分析两组患者临床资料。

1.4 统计学分析

对本临床研究的所有数据采用SPSS21.0进行分析，计数资料采用χ2检验，计量资料以(±s)表示，并采用t检验，组间差异有统计学意义的指标进行Logistic多因素回归分析，相关性采用spearman’s相关性分析，预测价值采用受试者工作曲线分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例组与对照组临床资料比较

病例组与对照组FPG、FINS、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Betatrophin等指标比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 病例组与对照组临床资料比较

2.2 合并NAFLD组与未合并NAFLD组临床资料比较

合并NAFLD组与未合并NAFLD组年龄、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Betatrophin等指标比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3 影响2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝的多因素回归分析

多因素分析发现Betatrophin与TG是2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝的独立危险因素(P＜0.05)。相关性分析发现，Betatrophin与TG呈正相关(r=0.504，P＜0.05)。见表3。

2.4 Betatrophin对非酒精性脂肪肝病的预测价值

Betatrophin预测非酒精性脂肪肝病的ROC曲线下面积为0.658，具有一定预测价值(P=0.003)。

3 讨论

2型糖尿病是糖尿病的主要类型，中国2型糖尿病患病率高达10.78%，患病人数居于世界首位[9]。该病相关并发症发生率高，致死率及致残率居高不下。研究显示，糖尿病发病后10年内至少发生1种并发症的患者占比为32%～63.1%[10]。非酒精性脂肪肝病在2型糖尿病患者中较为常见。有研究证实，非酒精性脂肪肝病是导致2型糖尿病患者发生肝功能衰竭的首要因素[11]。糖尿病相关并发症一旦发生，药物治疗极难逆转。因此，早期防控相关并发症的发生是改善预后的关键。

Betatrophin最初在小鼠肝脏细胞中被发现，具有促进β细胞增殖的功能[12]。近年来发现Betatrophin在2型糖尿病患者中异常表达，可能与相关并发症的发生有关[13-14]。本次研究发现，病例组Betatrophin表达水平显著高于对照组，与FPG、FINS、HbA1c、TC、TG、LDL-C等血糖血脂指标呈现相同趋势，而与HDL-C呈现相反趋势。Chen等[15]的研究发现2型糖尿病患者Betatrophin并未显著高于健康对照组。但多数研究结果表明Betatrophin表达水平在2型糖尿病患者中高水平表达，与本次研究结论相符[16-17]。有研究曾指出Betatrophin高水平表达可调节诱导胰岛β细胞增殖，进而调节葡萄糖稳态[18]。但近年来研究发现敲除小鼠Betatrophin基因后葡萄糖稳态并未明显改变[19]。进一步研究也未发现人类胰岛β细胞对增高的Betatrophin有明显反应[20]。而临床研究发现Betatrophin与2型糖尿病患者血脂和血糖变化有相关性，推测Betatrophin可能通过与ANGPLT3的相互作用介导了血脂和血糖调节过程[21]。

本次研究发现，合并NAFLD组与未合并NAFLD组年龄、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Betatrophin等指标比较差异均有统计学意义，表明合并酒精性脂肪肝病者与未合并者在血糖和血脂代谢方面存在较大差异。非酒精性脂肪肝病发病机制尚未明确，目前仍处于假说阶段。“二次打击”学说是其中较为流行的一种。该学说认为胰岛素抵抗导致的脂质在肝脏大量堆积是诱发非酒精性脂肪肝病的第一次打击。较多临床研究也证实甘油三酯高水平表达与非酒精性脂肪肝病密切相关[22]。而血脂水平也被发现与Betatrophin水平有着密切联系。Ebert等[23]的研究将小鼠Betatrophin基因敲除后LDL-C和TG水平显著降低，而在Betatrophin高水平表达时小鼠TG水平又呈现增高趋势，LPL活性也明显上升。本次研究证实，Betatrophin与TG是2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝的独立危险因素，且Betatrophin与TG呈正相关(r=0.504，P＜0.05)。推测Betatrophin可能通过影响TG表达水平介导非酒精性脂肪肝病在2型糖尿病患者中的发生发展。Xie等[24]的研究发现，肝脏脂肪含量与血清Betatrophin水平呈正相关，可用作非酒精性脂肪肝病潜在的生物标志物。本次研究发现Betatrophin预测2型糖尿病发生非酒精性脂肪肝病的ROC曲线下面积为0.658，具有一定预测价值(P=0.003)。

表2 合并NAFLD组与未合并NAFLD组临床资料比较

表3 影响2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝的多因素回归分析

综上所述，Betatrophin可能通过影响血脂代谢导致大量脂肪在肝脏积累，进而促进非酒精性脂肪肝病在2型糖尿病患者中的发生发展，对预测非酒精性脂肪肝病也有一定应用价值。但本次研究也存在一定局限，受样本量影响未对非酒精性脂肪肝病患者进一步分组研究，Betatrophin对该病病情进展的影响作用有待进一步验证。