贝伐珠单抗治疗子宫内膜癌的新进展

何洁丽，刘超然，卓羽波，谢华丽，袁劲松＊

（1.汕头大学医学院，广东 汕头 515041；2.香港大学深圳医院，广东 深圳 518000；3.北京大学深圳医院，广东 深圳 518000）

0 引言

子宫内膜癌(endometrial carcinoma，EC)是指原发于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，是妇科恶性肿瘤中死亡率最高的三大恶性肿瘤之一[1-2]。虽然近年来子宫内膜癌的治疗取得了很大进展，临床上已经有了有效的化疗药物，但患者的5 年生存率没有明显提高，大多数患者在治疗后最终会复发[3]。复发性子宫内膜癌的治疗是妇科肿瘤科医生的一大难题。随着现代生物学的发展，靶向治疗在子宫内膜癌中的应用越来越重要，而贝伐珠单抗则是抗血管靶向药物的研究热点。因此，探索贝伐珠单抗在治疗EC 中的作用以及作用机制，从分子细胞生物学角度找到治疗的关键点，对寻找EC 防治的突破口，具有十分重要的临床意义。

1 贝伐珠单抗对子宫内膜癌细胞的作用机制

肿瘤组织的新血管形成对肿瘤进一步生长具有重要的作用。在肿瘤生长和扩散过程中，肿瘤依靠周围组织的血管来获得血液和营养的供应。与正常组织相比，肿瘤组织血管系统具有结构混乱、血供不良、血管脆性增加、血管通透性增强等特点[4]。以上特点导致在治疗恶性肿瘤时，细胞毒性药物的疗效下降，甚至增加肿瘤转移的风险。在此过程中，VEGF家族及其受体(VEGFR)是重要的信号转导途径，VEGF 通过组织上皮细胞中VEGFR 1 和VEGFR 2 的结合，刺激细胞内的信号转导通路，导致血管内皮细胞的定植和新生血管的形成[5-6]。

图1 肿瘤细胞产生VEGF-A 和其他血管生成因子，如bFGF、血管生成素、白细胞介素-8、PlGF 和VEGF-C。这些因子会刺激内皮细胞增殖和迁移。

VEGF 和其他血管生成因子如PIGF、血管生成素、白细胞介素-8、PlGF 介导的新生血管的表达与EC的发生、晚期腹水的形成、无瘤生存期的缩短以及子宫内膜癌的整体预后不良有关。免疫组化结果显示，VEGF 在EC 大网状组织中表达，同时在腹水和血清中也有表达[7]。VEGF 是影响子宫内膜癌患者预后的独立因素。更重要的是，VEGF 表面具有肿瘤特异性，在恶性肿瘤中高表达，在交界性肿瘤中度表达，而在正常子宫组织中几乎不表达(图1)[8]。

贝伐珠单抗是抗血管生成的药物，其作用机制是通过与VEGF 结合，进而阻止了VEGF 与其天然受体VEGFR 的结合，抑制血管通透性和促血管成活性，从而抑制血管内皮细胞的增殖和活化，发挥出抗血管形成和抗肿瘤的作用[9]。

2 贝伐珠单抗对子宫内膜癌的治疗作用

随着对子宫内膜癌的研究越来越深入，发现EC 的增殖转移程度与肿瘤血管呈正相关。目前，研究人员试图利用抗血管内皮生长因子靶向给药，抑制肿瘤血管的生长，从而抑制肿瘤的发展。贝伐珠单抗作为抑制血管内皮生长因子的代表药物，引起了学界关注[10]。

Viswanathan 等[11]报道15 例子宫内膜癌复发患者接受放疗联合贝伐单抗治疗，1、3 年的PFS分别为80 %、67 %，OS 分别为93 %、80 %，认为今后可以考虑将这个方案用于子宫内膜癌复发的患者。GOG 86 P 试验[9]在3 个治疗组中评估了贝伐珠单抗联合铂类为基础的化疗方案作为晚期、转移性或复发性子宫内膜癌患者一线治疗的益处。研究表明：更高的ORR(71.7 % vs 54.3 %)、PFS 显著改善(中位时间，13 个月 vs 8.7 个月；HR 0.59，95 %CI 0.35-0.98)、总生存期差异没有统计学意义，提示贝伐珠单抗联合化疗对晚期复发性或转移性子宫内膜癌有活性。

贝伐珠单抗是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的单克隆抗体药物，批准用于治疗转移性结直肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌。在已获批适应症的临床研究表明，单药化疗常出现的血栓栓塞、胃肠瘘、穿孔、高血压等并发症，在联合贝伐珠单抗后的发生率低于常规单药化疗，不良反应的严重程度也略低于单纯药物化疗[12]。GOG 表明，复发转移性子宫内膜癌预后往往较差，标准化疗方案以铂类为基础，联合紫杉醇等细胞毒性药物化疗，不良反应发生率较高，有46 %的病人发生2 级以上的神经毒性[13]，化疗和贝伐珠单抗联用的预期毒副反应耐受性良好。

综上所述，子宫内膜癌的疾病进展预后与VEGFD,VEGFR-3，VEGF-3，LYVE-1 的表达有直接关系。随着EC 分期增加，肿瘤分泌的VEGF 生物学活性物质越多，肿瘤的新生血管越多，其侵袭性越强。临床实践中观察到贝伐珠单抗联合化疗对子宫内膜癌有明确的治疗意义，很可能是其作为重组的人源化单克隆抗体，选择性地与人血管内皮生长因子（VRGF）结合并阻断其生物活性，从而减少肿瘤的血管形成和抑制肿瘤生长的机制有关。目前学界内缺乏贝伐珠单抗作用于子宫内膜癌的细胞机制研究，仍需要更多的数据和研究支持。血管内皮生长因子受体抑制剂贝伐珠单抗为晚期复发、转移性子宫内膜癌的治疗提供一个新的治疗选择。