沙库巴曲缬沙坦钠片联合卡维地洛治疗老年慢性心力衰竭的临床疗效

廖桂华，梁国君

(西部战区总医院干部病房，成都 610083)

慢性心力衰竭是常见的高发病率和高死亡率心血管疾病，患者常表现为呼吸困难、乏力、下肢水肿等症状，常反复发作，好发于老年患者，且发病率随我国老龄化进程呈逐年上升趋势[1]。据报道，发达国家慢性心力衰竭的发病率为1%～2%；我国慢性心力衰竭的发病率为0.9%，而65岁以上人群的发病率为6%～10%，5年病死率高达60%～80%，严重影响了患者的生存质量[2-4]。目前，临床治疗心力衰竭以强心剂、利尿剂、扩血管药、β受体阻滞剂等药物为主。卡维地洛是β受体阻滞剂，能够提高慢性心力衰竭患者左心室射血分数(left ventricle ejection fraction，LVEF)，改善左心室功能和心力衰竭症状，临床广泛用于治疗高血压和心力衰竭[5]。而沙库巴曲缬沙坦钠片是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，其通过作用于利纳肽系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抑制心肌纤维化和心肌肥大，促进利尿作用，是治疗慢性心力衰竭的新药[6]。本研究主要探讨沙库巴曲缬沙坦钠片联合卡维地洛治疗老年慢性心力衰竭的临床疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年11月至2018年8月在西部战区总医院就诊的118例老年慢性心力衰竭患者作为研究对象，按照随机数字法分成对照组和观察组，各59例。对照组男33例、女26例，年龄60～77岁，平均(69.06±5.48)岁，病程4～10年，平均(6.45±2.26)年；美国纽约心脏病协会心功能分级Ⅱ级13例，Ⅲ级34例，Ⅳ级12例。观察组男39例、女20例，年龄60～78岁，平均(70.72±5.76)岁，病程3～10年，平均(6.29±2.07)年；美国纽约心脏病协会心功能分级Ⅱ级16例，Ⅲ级31例，Ⅳ级12例。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经西部战区总医院伦理委员会批准，患者或家属均签署了知情同意书。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：年龄≥60岁；患者均符合中华医学会心血管病学分会制订的《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[7]中的诊断标准。排除标准：严重肝肾功能障碍者；精神障碍者；对研究药物有禁忌证者；急性心肌梗死者；肿瘤者；先天性心脏病者；严重性窦性心动过缓、严重甲状腺功能亢进和严重内分泌等疾病者。

1.3治疗方法 患者均给予利尿剂、硝酸酯类药物、强心剂、血管紧张素转换酶抑制剂等常规治疗方法，对照组在常规治疗的基础上口服卡维地洛(齐鲁制药有限公司生产，批号：A1610A75)，初始剂量为每次3.125 mg，最大耐受量为每次25 mg，每日2次；观察组在对照组的基础上口服沙库巴曲缬沙坦钠片(瑞士Novartis Pharma Stein AG生产，批号：TN936)，起始剂量为每次50 mg，最大耐受量为每次200 mg，每日2次，连续治疗2个月。

1.4疗效判断标准 根据美国纽约心脏病协会心功能分级标准[8]，临床疗效分为显效、有效和无效。显效：患者的临床体征和症状完全缓解，且心功能分级较治疗前改善≥2级；有效：患者的临床体征和症状有所改善，且心功能分级改善1级；无效：患者的临床体征、症状和心功能分级无变化甚至加重。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.5观察指标

1.5.1心功能指标 采用飞利浦IU-22彩色多普勒超声诊断仪检测患者治疗前后的左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、左心室收缩末期内径(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)和LVEF。

1.5.2血清学指标 所有患者在治疗前后分别采集静脉血3 mL，按照离心半径10 cm，3 000 r/min速度离心10 min，吸取上清液备用。采用酶联免疫吸附测定法检测血清生长分化因子-15(growth-differentiation factor-15，GDF-15)、可溶性细胞间黏附因子-1(soluble intercellular adhesion molecular-1，sICAM-1)、可溶性基质裂解素2(soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2)和半乳糖凝集素3(galectin-3，Gal-3)水平，以上所有指标均严格按照相应试剂说明书进行操作。

1.5.3不良反应 治疗期间观察并记录两组患者的电解质、血压和心率等变化情况，及头晕头痛、消化道反应和肝肾功能损伤等不良反应发生的情况。

2 结 果

2.1两组患者的临床疗效比较 观察组的总有效率为94.92%(56/59)，显著高于对照组的81.36%(48/59)(χ2=5.187，P=0.023)，观察组的临床疗效优于对照组(Z=2.079，P=0.038)，见表1。

表1 两组慢性心力衰竭患者的临床疗效比较 (例)

对照组：在常规治疗的基础上口服卡维地络；观察组：在对照组的基础上口服沙库巴曲缬沙坦钠片

2.2两组患者的心功能指标比较 治疗前，两组患者的LVEDD、LVESD和LVEF比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的LVEDD、LVESD低于治疗前，而LVEF高于治疗前，且观察组的LVEDD、LVESD低于对照组，LVEF高于对照组(P<0.01)。两组LVEDD、LVESD和LVEF的组间、时点间、组间和时点间交互作用比较差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

2.3两组患者的血清学指标比较 治疗前，两组患者的GDF-15、sICAM-1、sST2和Gal-3比较差异无统计学意义(P>0.05)； 治疗后，两组患者的GDF-15、sICAM-1、sST2和Gal-3低于治疗前，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。两组GDF-15、sICAM-1的组间、时点间比较差异有统计学意义(P<0.01)，组间、时点间交互作用比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组sST2、Gal-3的组间、时点间、组间和时点间交互作用比较差异均有统计学意义(P<0.01)。见表3。

2.4不良反应 治疗期间，对照组患者有3例出现头晕头痛，心动过缓2例，肝功能异常1例，不良反应发生率为10.17%(6/59)；观察组出现头晕头痛患者1例，心动过缓2例，肝肾功能异常2例，高血钾症2例，不良反应发生率为11.86%(7/59)。两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.086，P=0.769)。

3 讨 论

慢性心力衰竭是心脏病进展的终末阶段，以心功能不全为主要特征，临床治疗困难且预后差，是引起患者死亡的主要原因。而心肌重构是心力衰竭发病的主要机制之一，研究发现通过改善患者心肌能量代谢，能保护心肌细胞的内部结构及提高心肌收缩和舒张功能，从而抑制患者心功能的恶化，最终改善患者的生存质量，达到治疗心力衰竭的目的[9-10]。卡维地洛作为α、β受体阻滞剂，能够有效调节交感神经内分泌活性和减慢心率，拮抗去甲肾上腺素的毒性作用，并通过减缓儿茶酚胺分泌，抑制心功能的恶化，同时对心肌细胞具有保护作用[5]。沙库巴曲缬沙坦钠片是2017年7月在我国上市的新药，含有脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦两种成分，该药具有抑制脑啡肽酶升高，促进尿钠排泄和血管扩张的作用，同时还能阻断血管紧张素Ⅱ排钠利尿、减少机体醛固酮的释放[11]。

组别例数LVEDD(mm)治疗前治疗后LVESD(mm)治疗前治疗后LVEF(%)治疗前治疗后对照组5958.6±6.750.8±5.248.4±4.943.3±3.236.6±2.745.7±4.9观察组5960.0±6.946.5±5.049.6±4.536.6±3.036.7±2.550.1±5.1 组间F=2 412.205 P<0.001F=9 451.671 P<0.001F=2 396.225 P<0.001 时点间F=407.497 P<0.001F=675.348 P<0.001F=580.800P<0.001 组间·时点间F=27.365 P<0.001F=129.025 P<0.001F=20.378 P<0.001

LVEDD：左心室舒张末期内径；LVESD：左心室收缩末期内径；LVEF：左心室射血分数；对照组：在常规治疗的基础上口服卡维地络；观察组：在对照组的基础上口服沙库巴曲缬沙坦钠片

组别例数GDF-15(ng/L)治疗前治疗后sICAM-1(μg/L)治疗前治疗后对照组591 283±253934±147425±126239±93观察组591 276±249868±122419±130192±95 组间F=4 567.898 P<0.001F=1 283.586 P<0.001 时点间F=428.434 P<0.001F=380.363 P<0.001 组间·时点间F=2.652 P=0.106F=3.645 P=0.059组别例数sST2(μg/L)治疗前治疗后Gal-3(μg/L)治疗前治疗后对照组5959.3±5.318.4±3.885.3±18.372.5±10.8观察组5958.4±5.87.5±0.983.0±19.163.2±9.1 组间F=11 170.901 P<0.001F=3 780.804 P<0.001 时点间F=11 358.270 P<0.001F=177.909 P<0.001 组间·时点间F=133.628 P<0.001F=8.006 P<0.001

GDF-15：生长分化因子-15；sICAM-1：可溶性细胞间黏附因子-1；sST2：可溶性ST2；Gal-3：半乳糖凝集素3；对照组：在常规治疗的基础上口服卡维地络；观察组：在对照组的基础上口服沙库巴曲缬沙坦钠片

本研究结果显示，观察组的总有效率显著高于对照组，观察组的临床疗效优于对照组。治疗后，两组患者的LVEDD、LVESD低于治疗前，而LVEF高于治疗前，且观察组的LVEDD、LVESD低于对照组，LVEF高于对照组(P<0.01)，说明沙库巴曲缬沙坦钠片联合卡维地洛治疗老年慢性心力衰竭患者的临床效果好。这可能是由于沙库巴曲缬沙坦钠片作为一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，不但能抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统来降解肽类提高脑钠肽水平，起到抑制心肌纤维化、心肌肥大的作用，还能阻断血管紧张素Ⅱ与其受体结合，从而发挥排钠利尿、舒张血管、抑制心肌纤维化、心室重构和改善心功能的作用[12-13]。卡维地络单一长期使用效果不理想，联合沙库巴曲缬沙坦钠片可以弥补其不足，提高临床效果。

研究表明，GDF-15、sICAM-1、sST2和Gal-3在心力衰竭的发生发展中发挥重要作用，可作为判断治疗效果的辅助指标[14-16]。其中，GDF-15是转化生长因子-β超家族成员之一，具有促进心肌成纤维细胞生长、抑制细胞凋亡和心肌肥大、改善心肌重构和心室肥厚的作用，能反映心力衰竭的进程[17-18]。sICAM-1具有细胞间黏附因子-1分子胞外区的大部分序列，当心脏受损时其水平升高，不仅能加重心肌炎症反应和心肌细胞的凋亡，使得心肌细胞受损，心功能降低，还影响预后[19]。sST2是白细胞介素-1受体家族成员之一，能与心肌细胞保护因子白细胞介素-33结合，使白细胞介素-33丧失保护心肌的作用，从而加速心功能恶化的进程[20-22]。Gal-3是一种β半乳糖苷结合凝集素，参与了心肌成纤维细胞增殖、胶原沉积和心脏泵血功能的紊乱，加速心力衰竭的进展，对慢性心力衰竭的诊断和治疗具有重要的临床意义[23]。研究发现，心力衰竭患者血清的GDF-15、sICAM-1、sST2和Gal-3水平明显上升，且水平与心力衰竭的严重程度密切相关[16,20,24-25]。本研究结果显示，治疗后两组患者血清GDF-15、sICAM-1、sST2和Gal-3的水平较治疗前显著降低(P<0.05)，且观察组的血清GDF-15、sICAM-1、sST2和Gal-3水平显著低于对照组(P<0.05)。这可能由于沙库巴曲缬沙坦钠片能有效降低患者血清GDF-15、sICAM-1、sST2和Gal-3的表达水平，抑制机体炎症反应和细胞黏附分子在细胞间的相互作用，阻碍心室重构，保护心肌细胞、抑制心肌纤维化，进而改善患者的心功能，最终发挥治疗效果[25-26]。本研究结果显示，治疗期间两组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示沙库巴曲缬沙坦钠片和卡维地洛联合用药不会增加患者的不良反应，具有一定的安全性。

可见，沙库巴曲缬沙坦钠片联合卡维地洛治疗老年慢性心力衰竭具有较好的临床疗效，可显著改善患者心功能和血清GDF-15、sICAM-1、sST2和Gal-3水平，具有一定的临床价值。但本研究样本量较少，存在一定的局限性，未来需加大样本量，以进一步探讨沙库巴曲缬沙坦钠片联合卡维地洛治疗老年慢性心力衰竭患者的作用机制。