前列腺癌125I放射性粒子植入术后生化复发危险因素分析

蒋 康 马立彬 蒋沛吾 陈可安 何 晗 吴稚冰 于志坚 邓 刚

前列腺癌的治疗方式多种多样，多数前列腺癌通过有效的治疗可以达到很高的成功率。经70多年的临床试验，目前前列腺根治性放射治疗(包括外放射治疗及近距离照射治疗)已成为临床局限性前列腺癌一线治疗手段。据统计，依据患者诊断时的年龄，已有30%～45%的前列腺癌患者把放射治疗作为主要的治疗手段[1，2]。虽然根治性放疗已经成为一种临床常用的治疗方法，但根治性放疗后生化复发风险的评估、改善治疗方案、提高疗效仍是临床丞待解决的棘手问题。现回顾分析笔者医院前列腺癌近距离照射治疗患者的病理资料，探讨前列腺癌125I粒子植入术后生化复发的危险因素。

对象与方法

1.对象:选取笔者医院2013年1月～2017年12月接受125I粒子植入治疗的前列腺癌患者共51例，其中出现了16例生化复发。按照2014年版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南定义的危险因素等级进行分组，其中低危组4例，均行单纯近距离照射治疗；中危组13例，单纯近距离照射治疗7例，联合应用内分泌治疗6例；高危组34例，20例单纯近距离照射治疗，3例联合使用外放疗，14例联合内分泌治疗。处方剂量145Gy。平均D90为147.17±6.66Gy(136.9～173.9Gy)。平均随访时间20.16±10.84个月(1～38个月)；平均年龄74.25±7.70岁(54～86岁)；初始PSA平均27.03±43.44μg/L(1.14～286.57μg/L)；前列腺穿刺活检病理的Gleason评分7.18±0.89分(6～9分)；前列腺体积39.72±16.28ml(19.49～83.90ml)；术后最低PSA平均1.19±3.25μg/L(0.000～22.992μg/L)；平均PSAD为0.81±1.45μg/(L·cm3)[0.05～9.87μg/(L·cm3)]。患者临床特征详见表1。

2.治疗方法：患者全身麻醉下取截石位常规消毒铺巾留置导尿，固定经直肠超声探头(transrectal ultrasonography, TRUS)、穿刺模板及步进器，经TRUS观察前列腺、尿道、膀胱，由膀胱开始第一幅能观察到前列腺的图像为第一帧图像，依靠步进器后退超声探头，以前列腺消失前一幅为最后一帧图像，将其传入治疗计划系统(TPS)，进行前列腺组织结构的三维重建，确定靶区，依145Gy的治疗剂量计算出125I粒子植入的位置及数量。在TRUS引导下经会阴通过穿刺模板植入套管针，穿刺入前列腺内准确位置，注意避开尿道，穿刺到位后拔出穿刺针针芯，应用MICK枪将放射性粒子推入植入针尖部，将植入针后退，纵向释放粒子进入前列腺，一个针位粒子植入完毕，重复植入其他针位粒子。如患者前列腺突入膀胱内较多或耻骨遮挡区域较大可再另行穿刺补种粒子。全部粒子植入完毕后会阴部消毒包扎，行膀胱镜检查是否有粒子落入膀胱，以异物钳取出按放射性垃圾处理规范妥善处理。

表1 125I放射性粒子植入组患者资料

3.统计学方法：采用SPSS 23.0软件学软件对数据进行统计分析处理。使用二元Logistic回归分析法比较危险分级、初始PSA值、Gleason评分、临床分期、前列腺体积、粒子数量、D90、PSAD等不同危险因素与无生化复发率的关系；使用Kaplan-Meier法绘制各危险因素下的累积无生化复发率；采用Log-Rank法进行显著性检验；使用皮尔逊相关性分析，验证前列腺体积与粒子数量相关性，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.生化复发风险的二元Logistic回归分析D90、术后最低PSA与生化复发关系密切，P值分别为0.044、0.019，差异有统计学意义。前列腺体积表现了影响生化复发的趋势(P=0.144)，但差异无统计学意义(表2)。

2.前列腺体积与粒子数量皮尔逊相关性分析:前列腺体积与前列腺植入粒子数量相关性差异有统计学意义(R=0.463,P=0.001)，详见图1。

3.Kaplan-Meier法分析术后无生化复发率:本研究中对低中危组及高危组进行的Kaplan-Meier生存分析法(K-M分析法)分析显示，低中危组、高危组3年预测累积无生化复发率分别为54.4%、32.5%，组间统计差异无统计学意义(P=0.273)，但K-M生存曲线表现出低中危组无生化复发率优于高危组的趋势(图2)。

表2 粒子植入组二元Logistic回归分析各危险因素与生化复发关系

图1 前列腺体积与粒子数量散点图及趋势线

图2 危险分期单因素影响下无生化复发率K-M曲线分析表

针对各项可能的危险因素显示：D90≥145Gy组3年无生化复发率明显优于<145Gy组，且组间比较差异有统计学意义(P=0.04，图3)。另外，术后最低PSA也与预后明显相关，K-M结果分析显示，术后最低PSA<1μg/L组3年无生化复发率明显优于最低PSA≥1μg/L组，且组间比较差异有统计学意义(P=0.001，图4)。

图3 D90单因素(<145Gy为界)影响下无生化复发率K-M曲线分析表

图4 术后最低PSA(μg/L为界)单因素影响下无生化复发率K-M曲线分析表

图5 前列腺体积(<30ml为界)单因素影响下无生化复发率K-M曲线分析表

图6 内分泌治疗与否单因素影响下无生化复发率K-M曲线分析表

除以上几项比较差异有明确统计学意义的危险因素外，前列腺体积经K-M分析法处理后显示,体积<30ml组的累积无生化复发率有高于体积≥30ml组的趋势(P=0.081，图5)。另外，加用内分泌者的累积无生化复发率也有高于未加用组的趋势(P=0.187，图6)。而前列腺癌T分期(以

讨 论

125I放射性粒子植入术在经过长时间的基础研究、临床运用、跟踪随访后，已证实是一种有效、安全的低危前列腺癌治疗方式。Nepple等[3]和Kupelian等[4]已经通过大样本的临床研究证明，对于早期前列腺癌，单纯近距离照射治疗、单纯外放疗、粒子植入联合外放疗和前列腺癌根治术等治疗方法之间的5年生化复发率比较，差异无统计学意义。Marshall等[5]的研究表明,近距离放疗对低危、中危、高危组的患者均有较好的效果。2014年版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南中推荐低危前列腺癌患者使用单纯近距离放射治疗即可获得良好治疗效果[6]。故本组低危前列腺癌患者均采用单纯近距离照射治疗。而中、高危前列腺癌患者，指南建议联合应用外放射治疗，但可能增加并发症发生率。同时，国外有研究报道高危前列腺癌采用近距离照射治疗也可获得满意疗效[5]。故本研究仅3例高危前列腺癌患者加用了外放疗。另外，吴浩明等[6]指出,局部晚期前列腺癌的近距离放疗联合内分泌治疗能够有效延缓疾病进程。所以本研究纳入了4例T3期前列腺癌患者，并采用粒子植入术+内分泌治疗方案。Strom等[7]的研究表明前列腺癌患者治疗中单纯低剂量近距离放疗组与内放疗联合应用内分泌治疗组患者的总体生存率比较，差异无统计学意义。因此，本研究中在为中、高危患者选择治疗方案时，会根据患者具体情况决定是否联合应用内分泌治疗。

前列腺癌内放疗术后的5年无生化复发率高低差异较大，不同危险度分级的5年生化无复发生存率分别为低危71%～93%，中危68%～80%，高危30%～80%[8～12]。国内因患者临床诊断前列腺癌时分期普遍相对较晚，王天昱等[13]对北京大学第一医院泌尿外科自2001年4月～2011年3月间收治的61例接受近距离放疗的前列腺癌患者进行了回顾性分析，结果显示各危险级别的5年生化无复发率较国外研究偏低，其分析考虑可能与研究时间相对较短、低危组患者比例偏低、中高危组患者联合外放疗比例较低有关。本研究中平均随访20.16个月的3年预期累积无生化复发率43.3%。由于本研究中低危患者样本量较少且未见复发患者，故将低危患者及中危患者归为一组，并与高危患者进行比较，结果显示低中危组、高位组3年预测累积无生化复发率分别为54.4%、32.5%，低于国内外文献报道，可能与本次研究随访时间相对较短(20.16个月)、入组低危患者比例偏低(4/51)、中高危患者联合外放疗比例少(3/47)相关。

与前列腺癌近距离放疗预后相关的影响因素很多，其中，术前主要包括初始PSA、PSAD、Gleason评分、危险因素分级和前列腺体积等；术中主要为D90、粒子植入质量，术后有最低PSA值、是否联合其他治疗等[5，13～20]。本研究结果提示，皮尔逊相关性研究验证了粒子植入数量和前列腺体积相关，且差异有统计学意义，故可排除粒子植入设计方案偏差导致的结论错误。二元Logistic回归分析过程中，D90及术后最低PSA出现了显著统计学意义，与生化复发密切相关，而前列腺体积出现了影响生化复发的趋势；而在K-M分析过程中D90≥145Gy组3年无生化复发率明显优于<145Gy组，且组间比较差异有统计学意义(P=0.04)。术后最低PSA也与预后明显相关，K-M分析显示，术后最低PSA<1μg/L组3年无生化复发率明显优于最低PSA≥1μg/L组，且组间比较差异有统计学意义(P=0.001)，与国外研究报道一致[13,19]。

K-M生存分析还显示，虽然生化复发在不同危险分期、TNM分期、初始PSA、前列腺体积、PSAD及是否加用内分泌治疗比较差异无统计学意义，但低中危组、TNM分期

粒子植入质量直接影响了局部的放射剂量，可能导致局部放射剂量不足或偏高，剂量不足会导致生化复发甚至肿瘤转移，剂量偏高则可能导致前列腺直肠瘘等并发症出现。前列腺癌放射治疗作用主要是破坏DNA，使细胞丧失增殖能力，在下一次或以后的有丝分裂时产生增殖性死亡，而不分裂的细菌可以存活较长时间，在此过程中可以产生PSA。因此放疗后血清PSA下降较缓慢，而术后最低PSA预示着细胞增殖性死亡趋于稳定，对患者预后有一定提示作用。本研究结果也证明术后最低PSA与内放疗后生化复发密切相关。另外，本研究提示术后因素中加用内分泌治疗有提高无生化复发率的趋势，研究表明，内分泌治疗可以弥补近距离照射治疗放射剂量不足，术后的影响因素主要为使用内分泌治疗与否，本研究发现放射剂量偏低，加用内分泌治疗可以弥补近距离照射治疗放射剂量的不足，降低无生化复发有作用[21]。因此在中高危前列腺癌患者加用内分泌治疗有积极预后的意义。

本研究的局限性在于总体样本量偏少，影响统计学分析结果；治疗方法不统一，如联合外放疗的患者较少，内分泌治疗时间长度不一；随访时间较短，可能影响长期无生化复发率的统计。综上所述，笔者认为前列腺癌近距离照射治疗的远期疗效肯定，生化复发与危险分级及多种危险因素相关，其远期疗效需要开展大样本量、前瞻性随机对照研究来进一步证实。