胃癌术后化疗患者肝功能异常因素分析

朱聚龙 翟景明 范永刚

胃癌是世界上常见的恶性肿瘤之一，也是病死率较高的肿瘤之一[1]。我国是胃癌的高发地区，且近年来发生率增长较快，这与我国近年来经济快速发展、环境污染较重及饮食安全问题等密切相关[2]。胃癌术后的辅助化疗仍然是目前我国胃癌患者术后的主要治疗方法，目前有关指南及专家共识认为胃癌患者根治性切除术后行辅助化疗是有益的，可以提高5年生存率[3]。然而化疗药物引起的肝功能异常可导致化疗周期的推迟，甚至终止化疗，从而影响胃癌术后治疗的效果及生活质量，甚者导致胃癌术后化疗患者肝脏功能衰竭而危及生命[4]。因此，在临床工作中，应该尽可能的早期发现、早期纠正胃癌术后化疗患者的肝功能异常，使胃癌术后患者的化疗能够规范、顺利地进行。

对象与方法

1.研究对象：选择2015年6月～2018年6月期间在河南科技大学第一附属医院住院接受胃癌根治性手术，且Zubrod-ECOG-WHO(ZPS)评分(表1)在0～2级，身体状况能够耐受术后化疗的胃癌患者。化疗前肝功能检查正常，而且既往未进行过化疗或距末次化疗的时间>1年。符合上述标准的患者共371例，其中，男性224例，女性147例，患者年龄为28～75岁，平均年龄60.05±9.56岁。根据化疗后肝功能检查情况分为肝功能异常组115例，肝功能正常组256例。

表1 美国东部肿瘤协作组(ECOG)Zubrod-ECOG-WHO评分

2.研究方法：肿瘤分期根据 AJCC 第7版标准。肝功能不良反应分级根据 NCI.CTC 4.0 诊断标准(表2)[5]。根据中华医学会于2015年发布的《药物性肝损伤防治指南》，根据上述指南中的诊断流程，记录胃癌术后患者化疗出现肝功能异常的分级及首次出现肝功能异常的时间，对纳入肝功能异常组的研究对象，进一步按照国际医学组织理事会(Council for International Organization of Medical Sciences，CIMOS)肝损伤分型标准，将其划分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型及混合型(表3)[6]。CIMOS对“肝损伤”的定义即ALT或DBIL≥两倍正常值上限，或ALT、AST及TBIL升高，且其中至少一项≥两倍正常值上限。以上指标增高不超过正常值上限两倍的，称为肝功能异常[7]。

表2 NCI.CTC 4.0肝功能不良分级诊断标准(ULN)

ULN为正常值上限

表3 CIMOS肝损伤分型标准 (ULN)

3.统计学方法：应用SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析，将患者的自身因素、肝脏情况、胃癌术后分期、治疗因素等可能的影响因素与肝功能异常是否发生进行单因素分析，计数、计量资料比较分别采用χ2及t检验，筛选出相关因素后进行多因素Logistic模型回归分析，以上检验均为双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.胃癌术后化疗患者出现肝功能异常情况：371例胃癌术后化疗患者中共115例患者出现肝功能异常，发生率为30.99%。其中1级肝功能异常患者98例，发生率为26.42%，2级肝功能异常患者12例，发生率为10.45%，3级肝功能异常患者5例，发生率为1.35%，无4级肝功能异常发生，详见表4。全部371例胃癌术后化疗患者共进行规范化疗2210个周期，平均5.96个化疗周期，其中358例患者完成6期化疗，10例患者完成5期化疗，仅3例患者因在第4个化疗周期后出现3级以上肝损伤，未继续化疗。其中第1周期发现3例(2.61%)，第2周期发现6例(6.09%)，第3周期发现13例(11.30%)，第4周期发现47例(40.87%)，第5周期发现29例(25.22%)，第6周期发现17例(14.78%)。上述肝功能异常的胃癌术后化疗患者中符合肝损伤诊断的共21例(5.66%)，进一步根据CIMOS的肝损伤分型标准，肝细胞损伤型肝损伤患者15例(3.23%)，胆汁淤积型肝损伤患者5例(1.35%)，混合型肝损伤患者1例(0.27%)。

表4 各项肝功能指标异常所占的比例[n(%)]

2.胃癌术后化疗出现肝功能异常的相关因素分析：单因素分析表明长期饮酒、合并乙型病毒性肝炎、化疗过程中出现2级以上消化道反应及预防性应用保肝药物与胃癌术后化疗肝功能异常有关(P均<0.05)，详见表5。将上述相关因素进一步进行多因素Logistic模型回归分析，结果发现长期饮酒、合并乙型病毒性肝炎、化疗过程中出现2级以上消化道反应是胃癌术后化疗患者出现肝功能异常的危险因素(OR=2.662，5.559，1.841，P均<0.05)，预防性应用保肝药物则是一个保护因素(OR=0.442，P<0.05)，详见表6。

表5 胃癌术后化疗肝功能异常的单因素分析[n(%)]

3.胃癌术后患者化疗后出现肝功能异常的处理:115例出现肝功能异常的患者中有68例患者未予以保肝药物治疗，在完成当前化疗周期后1个月内肝功能指标自行恢复正常，35例患者予以异甘草酸镁注射液保肝治疗，12例患者予以异甘草酸镁注射液联合还原性谷胱甘肽保肝治疗，经积极保肝治疗后，上述患者的肝功能指标均恢复正常，未出现肝衰竭等严重不良事件。

表6 胃癌术后化疗肝功能异常的多因素Logistic模型回归分析

讨 论

本研究纳入的371例胃癌术后化疗患者中共115例出现肝功能异常，发生率30.99%，低于杜娟等[7]及田琦[8]关于胃肠道恶性肿瘤化疗肝功能异常发生率(58.00%，55.25%)的研究，可能与目前胃癌术后辅助化疗中预防性应用保肝药物的比例较高有关，这与陈喆等[9]有关结直肠癌化疗性肝功能异常的研究中的发生率相符(29.30%)。在前4个化疗周期中，肝功能异常的发生率呈逐渐增高趋势，这符合化疗药物对肝脏细胞毒性的累积作用，但是后两个化疗周期肝功能异常的发生率却呈现出下降趋势，考虑与部分患者出现化疗不良反应后调整化疗药物剂量及改变化疗方案有关。

本研究相关因素分析显示长期饮酒、合并乙型病毒性肝炎、化疗过程中出现2级以上消化道反应是胃癌术后化疗出现肝功能异常的独立危险因素。长期摄入酒精可以引起体内蛋白质及脂类代谢紊乱，直接损伤肝脏细胞，引起酒精性肝病，甚至导致酒精性肝硬化，长期饮酒的胃癌术后化疗患者更容易出现肝功能异常可能与此有关。随着改革开放以来我国经济的快速发展，饮酒人群呈增多趋势，导致我国目前的酒精性肝病发生率呈现出一定的上升趋势[10]。在临床工作中对长期饮酒的胃癌术后化疗患者应当引起重视，适当调整化疗方案或减少化疗药物剂量，预防性使用保肝药物治疗，避免出现严重的化疗性肝功能异常。

本研究发现合并乙型病毒性肝炎的胃癌术后化疗患者，化疗后肝功能异常的发生率明显高于没有合并乙型病毒性肝炎的患者，这与Yeo等[11]的研究中乙型肝炎病毒阳性的恶性肿瘤患者，化疗后肝功能异常的发生率明显高于非乙型肝炎病毒携带者的观点一致。相关研究也已经证实了乙型病毒性肝炎合并乳腺癌、淋巴瘤、直肠癌、肺癌等化疗后肝损伤与乙型肝炎病毒再激活相关性有关，逐步明确了乙型肝炎病毒再激活是乙型病毒性肝炎患者化疗后肝损伤的直接机制之一[12～14]。因此，临床工作中对于合并乙型病毒性肝炎的胃癌术后化疗患者，可在化疗前后适当的给予抗病毒治疗，以减少化疗性肝功能异常的发生[15]。

本研究还发现化疗过程中出现2级以上消化道反应也与胃癌术后化疗患者出现肝功能异常有关，考虑与严重的恶心、呕吐、腹泻等导致的消化道功能紊乱，影响胆汁正常的分泌、排泄，造成胆汁在肝内的淤积从而引起肝功能异常有关。而胃癌术后化疗患者由于消化道重建，化疗过程中更加可能引起消化道不良反应[16]，目前化疗过程中预防性的使用止吐药物等可以适当缓解消化道不良反应。严重的消化道反应也是恶性肿瘤术后患者不能完成术后化疗治疗的不良反应之一，在临床工作中，针对化疗过程中出现2级以上消化道反应的胃癌术后化疗患者应该更加引起重视，积极的预防性应用止吐、护胃药物缓解消化道反应，及时调整化疗方案及化疗药物剂量，以避免发生严重的肝功能异常。既往有文献报道肝转移也是化疗相关肝功能异常的高危因素，纳入本研究的合并肝转移的胃癌术后化疗患者只有21例，仅占371例患者的5.67%，21例合并肝转移的患者中肝功能异常发生率为47.62%，本研究中相关因素分析显示肝转移不是胃癌术后化疗性肝功能异常的相关因素，可能是由于纳入的样本量不足所致，仍应该在临床工作中引起重视[5]。本研究发现年龄不是胃癌术后化疗患者发生肝功能异常的的危险因素，但是目前在临床工作中，对于年龄较大的胃癌术后化疗患者，一般是适当的减少化疗药物剂量，避免出现严重的化疗相关不良反应。

本研究发现预防性使用保肝药物是胃癌术后化疗性肝功能异常的保护因素，目前已经有大量研究证明了预防性使用保肝药物可以有效减少化疗性肝损伤的发生，而且我国于2014年发布的《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》也建议合理使用保肝药物，然而因为部分保肝药物也可能存在一定的肝脏毒性，一般不主张同时联合应用3种以上的保肝药物[17～20]。目前在临床工作中，胃癌术后患者进行化疗的同时，一般都会预防性的使用保肝药物，有效的减少了化疗性肝功能异常的发生，但是不可避免的存在保肝药物滥用现象，应该针对性的对容易出现化疗性肝功能异常的胃癌术后患者预防性使用保肝药物，以减少保肝药物滥用，减轻胃癌术后化疗患者的经济负担。

综上所述，本研究显示胃癌术后化疗患者发生肝功能异常与长期饮酒、合并乙型病毒性肝炎及2级以上消化道反应、预防性使用保肝药物因素有关。长期饮酒、合并乙型病毒性肝炎及2级以上消化道反应是胃癌术后化疗患者出现肝功能异常的危险因素，预防性使用保肝药物是保护因素，建议在临床工作中针对合并上述危险因素的胃癌术后化疗患者予以预防性保肝治疗，以减少化疗性肝功能异常的发生，保证胃癌术后化疗患者能够顺利、安全的完成化疗治疗周期，获得更长的生存时间及更好的生活质量。